乳糖作为脆性物料在压力作用下发生脆性形变，而且其形态比较圆整，流动性较好；微晶纤维素作为塑性物料在压力作用下发生塑性形变，而且其形态呈现长条状，流动性较差。在固体制剂开发过程中，通常选择乳糖和微晶纤维素作为填充剂，二者联合使用，可以使混合物料粉体学性质良好，满足混合均匀性以及压片的要求。

根据各辅料公司提供的产品信息，例如，美剂乐－乳糖，旭化成－微晶纤维素，同一种辅料不同的生产加工方式，具有不同的晶型，不同的粒度、形态及孔隙，进而具有不同的粉体学行为（如堆密度，流动性等），稳定性（如原辅料相容性）和机械性能（如可压性）。

同一厂家同一辅料类型具有不同规格，那么不同的制剂工艺对于辅料的选择上可以有很大的余地，当然带来选择机会的同时，如何物尽其用，使用与处方工艺相适配的填充剂将是我们需要考虑的问题。下面就从多种方向谈谈如何选择处方中填充剂乳糖-微晶纤维素的规格与比例。

1. 依据经验选择乳糖－微晶纤维素规格及比例。

最初接触项目研发时候，有个现象，很多的项目都是把乳糖与微晶纤维素联合作为填充剂来使用，但是对于两者规格和比例的选择上，就五花八门，各式各样，没有章法和规律可循。有的时候，你会发现，明明工艺选择是湿法制粒，可是乳糖选择确是FlowLac@100。依据厂家提供信息，可知FlowLac@100是应用最为广泛的喷雾干燥乳糖，提供相较于其他乳糖的杰出的流动性和优秀的可压性，一般推荐在粉末直压工艺中使用。当然对于一些流动性特别差的API来说，不是说绝对不能在湿法制粒中使用。不假思索的使用高质量的辅料，只怕有点高射炮打蚊子-大材小用之嫌，岂不白白浪费了研发成本。

2. 依据厂家生产处理工艺不同所推荐的使用用途来确定乳糖－微晶纤维素规格及比例。

乳糖具有多晶型，包括一水乳糖，无水乳糖和无定型乳糖，其中a-一水乳糖，β-无水乳糖是其热力学稳定形式。美剂乐-乳糖系列中的研磨乳糖，筛分乳糖等多是在a-一水乳糖的基础上进一步加工处理得到。依据所制备乳糖的粒度、形态及孔隙的不同，可用于胶囊灌装，湿法制粒以及粉末直压等。一般情况下，无水乳糖多用于干法制粒。

在微晶纤维素的创新上，厂家也进行艰苦卓绝的努力。PH型号是指微晶纤维素用在医药行业中的，有PH101，PH102，PH103，PH105，区别在于粒度的大小和含水量的高低。其中旭化成产品：CEOLUS就是在药物添加剂方面被广泛使用的拥有独特特性和卓越品质的微晶纤维素。有以粉体形式使用的UF、KG、PH级别。特别是CEOLUS的UF级别、KG级别，是旭化成公司采用独特的粒子设计技术开发的高性能微晶纤维素。具体如何高性能我就不在此絮叨，参见公司主页。

美剂乐乳糖系列产品目录：

旭化成微晶纤维素系列产品：流动性与可压性关系：

不同规格微晶纤维素特征：

3.依据乳糖-微晶纤维素与API的原辅料相容性及其功能性来选择其合适的规格。

为了满足不同处方工艺的开发要求，辅料厂家进行了很大的努力，比如前面提到的美剂乐。提到乳糖，我相信大家就能马上想到。乳糖是经过乳清浓缩，粗结晶，分离洗涤，精制，过滤，重结晶，分离干燥等工艺手段得到。乳糖是由一份子半乳糖和一份子葡萄糖构成，属于还原糖，需要关注API是否具有伯胺和叔胺，是否与API发生美拉德反应的可能，当然能否发生反应还需要原辅料相容性以及制剂稳定性的结果来评定，这个需要尤为注意。

辅料中也含有水分，这些水可以以结合形式存在，也可以以游离形式存在。从化学反应性的角度来看，前者不具有反应性（低分子移动性）且不能参与水分介导的反应；而后者具有非常高的分子移动性，且与其他固体组分中的水分和环境中湿气之间存在平衡。那么辅料与环境中这种水的解离-吸附的动态平衡将影响API的物理化学稳定性。其中，对于强吸附性的辅料（如PVP），可以奉献自己，保护水敏感的API，而微晶纤维素具有弱吸附性，吸附的水分具有高度反应活性，引起阿司匹林水解速率增大。

乳糖与微晶纤维素的具体生产方法，潜在活性物质以及配伍禁忌：

4.依据乳糖－微晶纤维素混合物料的粉体学性质来确定乳糖－微晶纤维素规格及比例。

例子：本文中选择D-MCC(由90%乳糖和10%MCC复配而成）和D-MCC 25(由75%乳糖和25%MCC复配而成）两种复配乳糖，分别考察其粒度，形态，吸湿性，流动性（测定了休止角，松密度，振实密度，卡氏指数，流速），低载药条件下含量均匀度和可压性。这篇文章的研究思路可以给我们提供参考。

当然我们不能忽略API掺杂其中多对于这种混合物料粉体学各种性质带来影响。MCS生产分类系统提到了一个概念-渗域值，通俗点理解，一般情况下，与辅料相比，API的流动性和可压性相对较差，通过加入一定量辅料（由于填充剂加入量比较，一般填充剂起到作用也比较大，即这个辅料一般考虑填充剂即可）去改善其粉体学性质。加入的量的辅料才能得到满足后续工艺要求是，此时辅料与API的比例所对应的API的量，这就是渗域值。

不同性质API以及制剂规格的不同，对于渗域值的确定需要我们具体做实验去摸索与确定，一般情况下，越远离渗域值，对于处方工艺越安全。当然这个量也需要自己去划定，随着辅料加入偏多，制剂偏重也会相较增大，病人吞咽顺应性就要考虑进去，辅料用多了花钱也多。

5.依据湿法制粒终点来确定乳糖－微晶纤维素规格及比例。

湿法制粒中需要加入粘合剂溶液，通过粘合剂溶液优先混进入填充剂的孔隙之中，剩余粘合剂量才会在物料表面起到粘合制粒的作用。一般情况下，微晶纤维素孔隙较多大：乳糖孔隙少。处方中微晶纤维素和乳糖比例的不同及两者孔隙差异，将会影响制粒软材的松散程度，进而影响干燥颗粒的性质，最终会决定产品的性质。

粘合剂溶液加入量-搅拌桨功耗之间的关系图：

6.依据片剂溶出来确定乳糖－微晶纤维素规格及比例。

乳糖具有良好的水溶性，而微晶纤维素难溶于水，处方中加入不同比例的微晶纤维素与乳糖，将影响API在溶出行为，难溶性药物尤为明显。由于大量微晶纤维素存在，溶出杯底部出现大量的物料堆积，阻碍药物溶出。一般微晶纤维素与乳糖推荐比例为1:3-1:9.一般处方筛选时，我们发现往往通过改变乳糖的量来保证处方总量的不变，应该就是从为微晶纤维素与乳糖对于溶出影响来考虑的。

7.依据制剂体内的PK来确定乳糖－微晶纤维素规格及比例。

使用临床数据去筛选填充剂的规格与用量，那简直想也不敢想，理论是可以这样操作的，而且确实也有公司在使用人体的数据进行处方工艺的筛选。在创新药物开发过程中，选择不同的成盐形式，不同粒径分布或者不同释放原理的多个处方进行体外药物大释放研究，找到“具有区分力溶出曲线”。我觉得仅仅通过体外溶出找到所谓的“具有区分力的溶出曲线”，还是有待临床确证，因为很可能过度区分（产品溶出度处方工艺和或工艺的变化体现明显差异，而体内吸收无差异）或者根本不具有区分力（产品溶出度处方工艺和或工艺的变化体现明显差异，而体内吸收无差异）。

目前，处于医药领域大变革，大发展的时期，相信各大医药公司也把创新药物研发提上了日程。苟日新，日日新，又日新，创新才能驱动发展。对于宝贝一样创新药，相信大家也不会吝惜药用辅料上（据统计辅料占创新药花费约为2%）投入，相信上述说的药用辅料的规格性质等，大家也都能如数家珍，娓娓道来。有人说，制剂科学，本质是辅料科学。不管这句话是谁说的，对错与否，诚然辅料对于制剂研发很重要，诚然对于辅料的了解，我或者我们确实知之甚少。

参考文献：

1 对水敏感药物的制剂开发

2 旭化成高性能辅料的应用

3 口服固体制剂研发-药学理论与实践

4 美剂乐官网产品目录

5 不同比例乳糖和微晶纤维素预混辅料的粉体学性质对比研究

6 流化床微丸包衣与高剪切制粒|写意报告

7 生物药剂学在药物研发中的应用

8 CDE指导原则培训

9 具有区分力的溶出曲线（《中国医药工业杂志》2014年第7期）

10 Manufacturing Classification System in the real world: factors influencing manufacturing process choices for filed commercial oral solid dosage formulations, casestudies from industry and considerations for continuous processing.