导读：

本文结合变更已上市药品有效期补充申请的技术审评情况，对已上市药品变更有效期审评要点进行归纳总结，供研究者进行变更有效期撰写申报资料参考，以期更好设计试验，控制药品质量，提高申报效率。

1、试验方案设计

试验方案是申报资料的重要组成部分，是技术审评关注的重点内容之一，其设计的优劣将直接影响稳定性试验结果以及能否正确反映变更后药品质量稳定性，希望申报单位应予以重视。

试验方案应按照相关指导原则制订并准确完整叙述，影响稳定性研究结果的要素包括：温度、光照、相对湿度、生产规模、包装材料、考察项目和分析方法等。目前的申报资料往往忽略对试验方案的叙述，缺少对试验要素的分析与记录，会导致缺少相应的试验测试项目，直接影响试验的总体评价结果。 

2、药学研究申报资料要求

药学研究资料包括连续3个批号的样品检验报告书、稳定性研究报告及相应的实验图谱、附件和申报资料的真实性承诺书（需加盖公章）。

2.1、连续3个批号的样品检验报告书

连续3个批号最好采用稳定性试验研究用的3个批号，样品应检验合格。检验时间尽量安排在稳定性考察的终点以证明药品的稳定性。 

2.2、稳定性研究报告的内容

稳定性研究报告一般应包括以下内容：试验用样品的信息，包括品名、规格、剂型、批号、批生产量、原料药的来源、生产地点、生产日期和试验开始时间；对照品的来源、批 号、含量。

（1）稳定性试验的条件，包括样品的包装情况及放置条件；稳定性试验还应结合药品在贮存、运输及使用过程中的环境来设置稳定性研究的条件。试验条件包括温度、光照强度、相对湿度、包装容器等。指导原则推荐的加速试验的温湿度条件：温度（40±2）℃、相对湿度（75±5）％；长期试验的温湿度条件：通常温度在（25±2）℃、相对湿度（60±10）%；对半通透性容器包装（多层非PVC共挤袋、塑料瓶）内的制剂，应在温度（25±2）℃、相对湿度（40±5）%的条件下进行长期试验，考察其是否存在水分的丢失。

（2）注明试验所用仪器设备及型号和数据采集处理所用工作站及版本，试验所用仪器设备最好用列表的方式注明。

（3）考察时间点的设置情况，加速试验在1、2、3、6个月末取样，长期试验应根据药品的稳定特性和剂型的特点来设置中间取样的时间节点，考察时间点在第一年一般为每3个月末一次，第二年每 6 个月末一次，以后每年一次，如 0、3、6、9、12、18、24、36个月等，考察时间应含盖所预期的有效期。对于某些不稳定产品，可考虑适当增加考察时间点。

（4）稳定性试验考察项目的设置。

参照《中国药典》指导原则和质量标准设置考察项目。一般应选择在产品保存期间易于变化，并可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的项目，所选取的项目应能较全面、客观地反映产品的稳定性。主要包括物理、化 学、生物学和微生物学等方面的指标。对于微生物学指标（无菌、细菌内毒素），可在起始点、终点考察。必要时，可超出质量标准的范围选择稳定性考察指标，来观察有效成份及有关物质的变化。

（5）检验依据、检测分析方法及判定标准，具体应参照产品上市注册时的稳定性试验方案、药品的质量标准进行。

稳定性试验中所运用的检测分析方法应与质量标准一致。若采用替代方法，应提供验证资料。

（6）长期稳定性试验数据汇总并得出初步的结论。

在稳定性研究长期试验结束后，应汇总所有检验数据，进行分析，并得出初步的结论，而不是简单的罗列所有数据。一般应以表格的方式提交，并附相应的图谱，建议提供与0月检查结果相比较的变化率。最终有效期的确定一般以长期试验的结果为依据，取长期试验中与 0 月数据相比无明显改变的最长时间点为有效期。检测数据不宜采用“符合要求”等表述，应写出具体数值。 

2.3、长期稳定性研究的评价

根据长期稳定性研究报告所提供的信息对研究工作进行评价。

（1）样品的代表性。

原则上要求样品为“药品获批准上市后，应采用实际生产规模的药品继续进行长期试验。根据继续进行的稳定性研究结果，对包装、贮存条件和有效期进行进一步确认”。

变更有效期应采用至少3批生产规模产品来进行研究，除非有充分理由才可采用中试样品。如采用非上市规模的样品，应充分证明样品的代表性，满足以下条件:

① 样品的处方制剂工艺与已上市的产品应具一致性; 

② 样品的生产设备及其原理与上市的产品的生产设备及其原理应具一致性;③ 采用现行质量标准检查与已上市的产品一致。

（2）稳定性试验数据的分析评价。

根据质量标准规定的合格标准和限度要求，判断汇总表中各考察时间点的所有项目是否全部合格；评价各考察项目随时间的变化是否稳定、无明显变化，药品质量在试验期间是否合格稳定。很稳定的不作统计分析；若有考察项目出现明显变化，应作统计分析。稳定性试验数据按 95％的可信限进行统计分析，计算公式见药典，三批样品统计分析所得药品有效期差别较小时，取平均值，差别较大时取最短的。

需要指出的是，对于稳定性试验含量测定数据波动大的中成药品种，建议研究人员应提高含量测定的内控标准，并通过统计学计算得出最终的有效期。

2.4、实验图谱的要求

图谱的真实性是技术审评的考察的重点内容，根据稳定性试验的实际情况，需提供全部的实验图谱，如薄层色谱图、液相色谱图、气相色谱图、电泳图等，需要提供可追溯的关键实验信息如带存盘路径的原始数据文件名、数据采集时间、色谱峰保留时间、峰面积、峰高等。涉及计算的，除提供图谱外，还应提供计算的原始记录，包括称样记录，计算方式和结果，以便审评时进行核对和溯源。

由于种种原因，部分品种尤其是中药品种，其质量标准偏低，采用部颁标准中药成方制剂中很多质量标准不可控，甚至没有理化鉴别，依据这种质量标准进行稳定性试验无法反映出药品的内在质量随时间发生的变化，不足以支持变更申请，这一点在制定试验方案时应尤其加以重视，申报单位应开展质量研究及质量标准修订研究工作，提高质量标准对药品质量的可控性后，再进行稳定性试验考察。

总之，药品的有效期与药品质量紧密相关，申报企业应根据相关指导原则充分研究药品质量随时间变化的关系，使药品稳定性研究工作按照国家提出的技术要求逐步科学系统规范进行，不仅提高了申报质量，而且能够深入药品质量研究，确保效期内药品的安全、有效和质量稳定