局部起效的皮肤外用制剂用途广泛，剂型多样。此类制剂辅料成分复杂，处方组成和制备工艺参数的微小差异就有可能导致产品不同的质量特性，从而影响药物的安全性和有效性。本文汇总了中国、美国、欧盟和日本的相关技术法规要求，介绍了体外一致性评价的指标和评价手段，并探讨了体内一致性评价的决策树和等效标准，力求为相关产品的研发质量提升提供参考。

皮肤是人体面积最大的器官，具有保护、感觉、分泌、排泄、呼吸等功能，由外至内分为角质层、表皮层和真皮层，其中真皮层中分布有血管、汗腺和脂腺。局部外用制剂的治疗领域包括细菌感染、真菌或酵母菌感染、病毒感染、瘙痒、痤疮、银屑病、白癜风等[1]。这类局部外用制剂针对发病部位的不同，通过渗透作用到达不同的皮层，发挥治疗效果，其渗透过程多为被动吸收过程，无需提供能量。

局部起效的外用制剂剂型多样，涵盖固体、液体、半固体等多种剂型，尤以半固体制剂居多，主要包括软膏剂、乳膏剂及凝胶剂。此类制剂辅料成分复杂，处方组成和制备工艺参数的微小差异就有可能导致产品不同的质量特性，从而影响药物的安全性和有效性。因此，在该类制剂研发过程中，需要结合各自剂型的特点，充分进行科学合理的评价，以达到与参比制剂质量和疗效一致，满足临床用药的替代性。同时，深入掌握该类制剂的评价体系，对建立已上市产品在生产过程中的有效质控策略具有重要的指导意义。

本文仅讨论局部起效的经皮给药外用制剂，局部给药后全身起效的制剂不在讨论范围内。

1 国内外政策法规

人用药品注册技术要求国际协调会(ICH) 各成员国中，不同国家和地区对皮肤局部外用制剂审评审批的政策法规要求不一，体内外评价要点也不尽相同。本文对现阶段各主流国家或地区的技术要求进行了汇总，见表1。

近年来，我国开始逐步规范和提高皮肤局部外用制剂的审评审批要求，2018 年7 月国家药品审评中心发布了《新注册分类的皮肤外用仿制药的技术评价要求( 征求意见稿)》，对皮肤局部外用制剂研发过程中的参比制剂选择、处方工艺开发、原辅包质量控制、质量研究与控制、稳定性研究、等效性评价方法等方面提出了明确的技术要求。

美国FDA 于1995 年发布了《局部皮肤病皮质类固醇：体内生物等效性》指南文件，并在近年来持续发布了针对特定产品开发的非约束性指南。这些文件界定了仿制药提交申请时应该进行的检测测试项目。由于临床终点研究的复杂性，近年来美国FDA 已经接受了一些产品的替代生物等效性评估方法。

在欧洲，局部外用仿制药一般不经历集中审评程序[14]，该类制剂往往是通过互认和分散程序后，再递交互认资料申请。此类申请仅适用于在欧盟内上市至少10 年，且具有公认疗效以及可接受的安全性的仿制药。在这种情况下，申请人可根据以前发表的非临床和临床数据，证明产品在拟申请适应证中的有效性和安全性。

日本对皮肤局部外用制剂的等效性研究有详尽的要求，包括体外测试和体内测试，具体分为皮肤药代动力学试验、药理试验、未吸收药物测定试验、药代动力学(PK) 试验、临床试验、体外药效(PD)试验和动物试验等类别，并提供了经皮水分损失(transepidermal water loss，TEWL) 法和最大效应(Emax) 模型用于评价等效性[12]。其中，TEWL 法适用于起效部位为角质层本身或更深层次外用制剂的药代动力学试验，Emax 模型用于估算药效的持续时间。

表2 汇总了不同国家或地区对皮肤局部外用制剂等效性提供资料内容的要求[15]。各国家或地区间的差异主要存在于对药动学终点和皮肤药代动力学的认可程度以及是否对溶液剂实施豁免政策等方面。

2 体外和体内一致性评价的技术要点

2.1 体外一致性评价

良好的体外一致性是保证仿制药与参比制剂体内一致性的基本前提。通过查阅参比制剂的上市资料及逆向工程，可以确定参比制剂中的辅料种类及相关物化特性，从而定义仿制药产品的目标质量概况。一般，自研制剂需要与参比制剂保持辅料种类及用量的一致，即保证辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95％～ 105％。在此基础上，如能与参比制剂具有相同的微观结构，则能进一步接近质量和疗效一致性的目标。对于皮肤局部外用的各种剂型，涉及的微观结构包括流变学指标、乳液类型(o/w 型和w/o 型)、液滴直径、活性成分特性( 晶型、粒度分布、溶解状态) 等。

2.1.1 制剂学特性

对于皮肤局部外用制剂的质量评价，需要进行各自剂型下的常规项目测试，以确保其含量、疗效、纯度和安全性，并应在稳定性试验期间持续监控，最终确认获得符合规范和监管要求的数据和产品。在开发和稳定性试验期间，应尽可能全面地研究各种指标参数，最终根据变化情况，酌情选择关键指标，制订入质量标准。

性状：系对产品外观品质的定性描述，如颜色、气味、状态等。对于贮存过程中易发生颜色变化的品种，尤其需要注意颜色描述。对于非均相体系，应着重关注均匀性的考察，评价手段包括目测、显微观察等，应保证贮存期间乳膏不发生相分离、凝胶不发生渗水、混悬状态的制剂晶体不发生显著性增长或聚集。

鉴别：可应用红外(IR)、高效液相色谱(HPLC)、紫外(UV) 等方法进行专属性评价。

酸碱度：产品的酸碱度可能影响药物的稳定性和半固体产品的物理化学性质( 如乳液稳定性、流变行为)，甚至会影响抑菌剂的有效性和产品的黏度等。在这种情况下，需要缩小酸碱度范围以确保药物在货架期内的稳定性。应通过产品在不同酸碱度情况下的稳定性数据来证明设定的酸碱度范围的合理性。

含量：含量是评价产品规格和给药剂量的重要指标，可用HPLC、微生物方法等多种手段测定。由于半固体制剂配方的复杂性，乳液及油性半固体制品在测定的前处理过程中应着重关注药物在提取步骤的回收率。

含量均匀度：生产过程中，在灌装工序的不同时间取样检测，可用于确认整个批次产品在灌装过程的均匀程度；在同一包装容器内的不同位置取样，可用于确认和推测产品物相分离的可能性。

相对密度：半固体制剂相对密度的变化受产品组成、工艺变化的影响，也可能受夹带空气的影响。含水量：对于某些含有水的半固体制剂，需要监控水含量，如超过预定范围就会影响半固体制剂( 如软膏) 的微生物特性、物理和化学稳定性。

增失重：使用特定包装形式的半固体制剂，特别是使用了塑料容器且含有挥发性物质的处方，应注意产品在密封状态下的质量变化。凝胶制剂中含有大量的乙醇时，需要定量分析乙醇含量。

机械特性：测定项目包括黏度、稠度、弹性、可塑性、锥入度、黏附性、流变性等。半固体剂型通常显示非牛顿流体的流动特性，因此需要对不同剪切力下的流体特性进行测定和比较，尽可能地与参比制剂的特性相匹配。

活性成分的混悬状态：如活性成分在制剂中处于混悬状态，则应重点关注其粒度、晶型及晶癖的变化；对于乳液型产品，应将乳滴大小作为药物释放和稳定性考察项目。

抑菌剂含量：抑菌剂浓度应尽可能低，或与参比制剂一致。如果抑菌剂含量较低，可通过抑菌效力试验来确定稳定性试验中所需抑菌剂含量的下限。

抗氧剂含量：抗氧剂含量可纳入产品的放行标准。稳定性试验期间，也可通过其他评价指标的稳定性( 如含量、有关物质等) 对抗氧剂用量的合理性进行评估。

有关物质：确定杂质限度时应将药品的最大日剂量考量在内，通过ICH Q3B 的质控限和鉴定限来确认特性杂质和未知杂质的限度；此外，应通过构效关系来评估杂质的遗传毒性和致癌风险。

残留溶剂：需注意残留溶剂的检测和控制。但如使用乙醇为溶剂，则乙醇应作为辅料考量，而非残留溶剂。

包装：产品的包装应具有良好的视觉效果，并确保与内容物相容性良好。半固体制剂在稳定性试验过程中，应注重样品留样方向的问题：管装样品可考虑水平放置，以保证药物最大程度地接触管壁、管口和管尾；瓶装和罐装样品，应酌情考虑增加倒置对照组，增加与瓶口接触的风险考察。

稳定性：皮肤局部外用制剂通常为非均相热力学不稳定体系，除常规的长期试验、加速试验外，应格外关注产品的冻融试验及开启稳定性试验。

2.1.2 体外释放特性

体外释放对于处方开发过程中评价半固体状态的皮肤局部外用制剂是至关重要的，因为药物必须首先从制剂中释放，才能扩散到皮肤中得以利用。尽管体外的释放速率可能不能完全反映药物透皮递送的速率，但可参考检测到的释放速率的变化来推测某些物理化学性质( 如原料药粒度、物理状态) 及工艺参数等变化带来的制剂内在质量差异，此类差异可能会最终影响制剂的疗效。通过考察药物的释放行为，可降低产品批次影响体内性能的风险[16]。释放曲线可不制订入成品的放行标准，但一般应作为产品开发和稳定性试验的考察项目。

体外释放的测定方法包括流通池法、扩散池法、动态浸泡细胞法、改良的半固体容纳法、桨碟法等。以上方法中，以扩散池法最为简便和实用。

美国药典(USP42)<1742> 章节收载了 3 种类型( 图1A ～ 1C) 的扩散池，用于半固体制剂的体外释放测定。这3 种扩散池测定原理相同，仅在载药端封口情况、尺寸设计、接收液流动效果等方面存在微小的设计差异，可根据特定产品的挥发性、流体特性和载药量等方面进行选择。除此之外，浸没池、流通池、桨碟法等装置( 图2) 也可用于评价皮肤局部外用制剂的体外释放。实际项目开发过程中，可根据制剂的具体情况选择适宜的装置。

国家药品审评中心发布的《新注册分类的皮肤外用仿制药的技术评价要求( 征求意见稿)》在附件1 中对体外释放试验的设计要求、比较指标、结果评价有详尽要求。一般使用扩散池系统并安装人工膜，样品和接收液介质分别置于人工膜两侧，通过不同时间点取样，并多次重复( 一般建议6 个样本) 测定后，得到制剂的释放特征数据。以单位面积释放的药物量对时间平方根做图，可得到制剂的释放率，计算自研制剂和参比制剂的中位体外释放率比值的90％置信区间，如计算结果在75％～133.33％范围内，则视为二者等效[3]。

2.1.3 体外透皮特性

体外透皮试验的目的是使用人体或动物的离体皮肤模拟制剂在生理条件下的透皮过程，能在一定程度上反映制剂的临床有效性。目前，体外透皮试验一般采用扩散池法。

《新注册分类的皮肤外用仿制药的技术评价要求( 征求意见稿)》在附件2 中列举了对体外透皮试验的试验次数、试验时间、试验条件、渗透药物量的校正等方面的基本要求。试验结果以平均渗透率作为判定自研制剂和参比制剂相似性的依据，在规定的试验时间或渗透率达到平稳后的1 个时间点和同一时间点渗透一半速率的时间点，自研制剂与参比制剂的平均渗透率之比如在0.7 ～ 1.3 范围内，则视为二者等效[3]。与此同时，应对试验次数、渗透率的变动和皮内滞留量进行测定和比对。

2.2 体内一致性评价

2.2.1 是否需要进行体内研究的评判

近年来，有学者提倡参考口服固体剂型生物药剂学分类系统( biopharmaceutics classification system，BCS) 的模式对皮肤外用制剂建立局部给药分类系统(topical drug classification system，TCS)，分类标准参见图3[17—18]。该系统基于组分定性(Q1)和定量(Q2) 的等效性，结合皮肤局部外用制剂微观结构和体外释放速率的一致性(Q3)，将皮肤局部外用制剂分为4 类。如果皮肤局部外用制剂与参比制剂达到Q1 和Q2 一致，并且符合“FDA 扩大生产和批准后变更( 非无菌半固体制剂)”(SUPACSS)中Q3 一致的要求[19]，则将其归类为TCS 1 类；如果Q1 和Q2 一致、但Q3 不一致，则为TCS 2 类；如果产品具有不同的Q1 和Q2、但符合Q3 一致的要求，例如，赋形剂与参比制剂中的种类不同( 相对惰性) 但对体外释放速率没有显著影响时，可归类为TCS 3 类；如果产品的Q1、Q2 和Q3 都不一致，则归类为TCS 4 类。在该分类体系下，TCS 1 类和TCS 3 类剂型可允许生物等效性豁免；TCS 2 类和TCS 4 类不符合生物等效性豁免条件，需要进行体内等效性研究。

TCS 是一种基于皮肤局部外用制剂的组成和理化性质提出的分类系统，采用体外释放试验作为控制产品质量的工具，是SUPAC-SS 体外释放速率应用的延伸。虽然暂未被监管机构公开认可，但如果被纳入监管理论和法规，则能减少不必要的体内等效性研究，降低研发和监管负担，从而在较大程度上促进皮肤局部外用制剂的开发和仿制，利于患者获得更多的治疗药物选择。

《新注册分类的皮肤外用仿制药的技术评价要求( 征求意见稿)》中提及的等效性评价方法，对于不同剂型和起效部位的制剂有不同要求。本文据此梳理了相关内容，绘制出决策树，见图4。如果开发非溶液剂的剂型，并且与参比制剂的关键质量属性不完全一致时，则需要进行临床对比。

2.2.2 体内等效性研究

2.2.2.1 临床终点的等效性研究

迄今为止，对于皮肤局部外用制剂的仿制药申报，大多数监管机构要求以临床终点研究证明其与参比制剂相关的治疗等效性，并以此为“金标准”，因为治疗等效性可应用于所有药物剂型。然而，皮肤局部外用制剂具有较高的差异性，临床数据具有高度可变性，使得该类研究终点相对不敏感。通常，临床研究会采用随机、双盲、平行的试验设计，并以安慰剂做对照研究。合适的临床终点选择极为关键，但临床终点受众多因素影响[20]，如疾病类型、体征指标、给药方案、病患人群等。此外需要大量受试者(>500 人)，昂贵且耗时。

2.2.2.2 药效学终点的等效性研究

皮质类固醇制剂在临床上可使用血管收缩性能试验测试制剂的药效学，以确定局部生物利用度结果。根据FDA 发布的工业指南《局部皮肤病皮质类固醇：体内生物等效性》[4]，可通过色度计在不同时间段测量局部皮质类固醇制剂的药效学反应，得到是否具有等效性的结果。由于操作程序相对简单，受试者例数较少，该类试验可用于局部类固醇制剂的处方工艺开发或确认[21]，以支持仿制药的申报。

有文献表明，可借由类维生素A 引起的经表皮水分流失确定该类制剂的药效学终点[1]，但是目前尚未被监管机构广泛接受。

2.2.2.3 药动学终点的等效性研究

通常，皮肤局部外用制剂不用于全身吸收，因此体内药动学研究通常不适用于皮肤局部外用制剂。在某些情况下，由于作用位点是皮肤的深层位点，可能发生全身吸收。此种情况下，体内循环中药物浓度与治疗效果之间没有确定的联系，仅能推测和衡量可能发生的不良反应事件。仅在极有限的情况下，如全身有明显的药物吸收，药动学研究可用于证明皮肤局部外用制剂的生物等效性，如FDA关于利多卡因贴剂的等效性评价草案[22]。

2.2.2.4 皮肤药代动力学

目前，皮肤药代动力学不适用于支持监管和审评系统中的生物等效性研究。然而，皮肤药代动力学作为一种指导制剂开发和设计的潜在方法，可用于前瞻性研究，以佐证药物的临床疗效。有相关文献讨论了该方法的最新进展及局限性[23]，其局限性包括离体皮肤缺乏主动转运过程、与活体皮肤有较大区别、不能充分反映药物体内起效的真实过程。

3 展望

本文汇总了国内外关于皮肤局部外用仿制制剂的法规文件，及相关体外、体内的评价标准。目前，国内对于皮肤局部外用制剂，尤其是半固体剂型，相关的文件和技术要求较少，而这些剂型本身存在较高的技术难度和独特之处。要完成该类制剂的研发质量提升，需要学术界、制药企业和监管机构的长期计划和合作；期望通过促进皮肤局部外用制剂研发评估方法的健全，推进高质量皮肤局部外用制剂仿制药的申报和审批。