杂质是药品的关键质量属性之一，因为可能影响产品的安全性和有效性。以下就有关物质的控制做一下简单的介绍：

1、控制的杂质既是降解产物同时也是主要的代谢物

如ICHQ3B（R2）指南所述，杂质的控制可通过与体内代谢的相关性来解决，尤其是对代谢物进行安全性评估时。此处以氯吡格雷特定杂质的控制为例。氯吡格雷是一种抗血小板药物，在体内有广泛的代谢1-3。氯吡格雷的主要代谢产物是氯吡格雷羧酸，它是一种非活性代谢产物，形成率超过90%。氯吡格雷羧酸在体外条件下也很容易形成，羧酸代谢物已在API和DP药典专著中进行了表征，称为氯吡格雷杂质A。

通过产品的最大日剂量，计算的QTh为0.27%。USP关于氯吡格雷片的专论建议杂质A的可接受水平高达1.2%，高于QTh。为了证明可接受水平大于ICH阈值或药典限值，需要进一步证明该杂质的安全特性。

氯吡格雷在体内有两条相互竞争的代谢途径，其中一条主要途径是通过肝脏羧酸酯酶水解形成非活性氯吡格雷羧酸。Hagihara3等人研究了氯吡格雷在人肝微粒体中的代谢，得出羧酸代谢产物形成率为92.2%的结论。Raijada4等人研究了氯吡格雷在不同条件下的固态稳定性，显示氯吡格雷羧酸是是其在酸性、中性和碱性条件下的主要降解产物。

为了进一步支持氯吡格雷羧酸的毒理学评估，Tang5等人使用人类胚胎肾细胞（293T）进行了细胞毒性试验。他们的研究结果表明，氯吡格雷的毒性比其代谢产物更大，羧酸产品没有观察到细胞毒性作用，更重要的是，氯吡格雷水解生成氯吡格雷羧酸代表减小毒性。当推断安全性时，通过简单的体内代谢相关性扩展了杂质控制的概念。在降解物为代谢物的情况下，对高于质控阈值的降解产物水平实施接收标准时，该方法可能包含进一步的毒理学、安全性支持。对于仿制药来说，遇到这种情况需要查阅原研品药理学、毒理学及临床相关的资料。

2、控制的杂质为一般杂质

质控限度的概念特别适用于仿制药中的一般杂质（如起始物料、工艺杂质、降解杂质但不是代谢物）。仿制药的安全性和有效性的基础是与已批准的产品在质量和疗效上的等效性。通过与原研产品的稳定性比较研究，评估两种产品在相同条件下的CQA（关键质量属性）。在EMA药品质量评估指南中概述了有关杂质的具体注意事项6。该指南建议“一般申请人应自行证明产品中的杂质在预期用途下是安全的，通过与参比产品预期相似性或通过其他方式进行控制。”

这种情况下的挑战性主要包括药物本身的潜在降解以及制剂处分和剂型的具体情况。EMA指南认为，与现有产品具有类似且较低的杂质分布是可以接受的；“如果现有药品具有类似的杂质分布，但其水平高于参比产品，则无需采取任何行动，因为杂质分布被认为是足够的。”

应注意不同的监管机构可能对自制品的杂质谱与参比（尽管存在于市场上）的杂质谱相一致的理由有不同的看法，特别是对于被认为过时或有旧注册的产品。因此，相应的EMA指南建议：“在申请的开发部分，应讨论自制品是否可能与参比具有不同的杂质谱。在这种情况下，应努力将杂质水平保持在尽可能低的水平。”

3、通过电子软件毒理学评估进行控制

如ICH M7（R1）指南所述，应分析DS或DP中的杂质和降解产物（实际和潜在）的致突变性。如果来自已公布数据库或致癌性和细菌致突变性文献的数据不足，建议进行电子毒理学评估，将杂质分为3、4或5类（ICHM7（R1））。

电子软件毒理学评估方法为杂质的控制提供了可靠的科学和监管依据，通常被监管机构接受。有几种商业软件工具可用于评估，如Derek Nexus（基于专家规则）和SarahNexus（基于统计），MultiCase的CaseUltra（内置专家规则和统计方法）以及Leadscope（既有专家警报套件又有不同的QSAR模型）。根据具体情况和要求，可以考虑上述方法的组合。在所有情况下，任何分析的结果都应由经验丰富的毒理学家审查，以支持最终结论。

如果观察到降解产物的水平高于药典专论中的接收标准，则需要进一步鉴定杂质并进行基因毒性评估，这一点由EMA证明。以孢克肟的杂质A为例，通过Toxtree和TEST软件进行评估。头孢菌素类抗生素的化学降解已经在溶液和固体中的热和光照条件下得到了很好的研究7-9。杂质A除了作为已知的降解产物，同时也是头孢克肟在体内形成的代谢物之一，监管部门允许头孢克肟杂质A在保质期内有更高的接受限值，这得到毒理学评估的支持。根据ICH M7（R1）指南的要求，如上所述，分析由两种互补的电子QSAR方法支持：一种是基于专家规则的方法，另一种是基于统计的方法。

在对头孢克肟杂质A进行专家规则评估的情况下，通过Toxtree，利用噻唑环初级芳香胺引起的细菌致突变性决策树，检测警示结构。在许多第三代头孢菌素（如头孢曲松、头孢噻肟、头孢地尼）中，这种特殊的毒物载体在结构上与母体化合物有关。母体化合物头孢克肟也出现了同样的警示结构，此前已证明其非致突变性。与基于专家的系统相比，使用基于统计的方法（TEST软件）进行分析确认杂质A为非致突变性。因此，根据ICHM7（R1），该杂质属于第4类，可被视为非致突变杂质，且应根据ICH Q3A（R2）和ICHQ3B（R2）被鉴定为普通杂质。

以上内容对有关物质的控制进行了简单的介绍，在药品研发过程中，需要查阅与产品相关的资料（主要是药典及专利）并根据产品的给药途径、适应症及用量对有关物质的控制制订合适策略。

参考文献：

1. Caplain, H.; Donat, F.; Gaud,C.; Necciari, J. J. Sem.Throm. Hemost. 1999, 25 (Suppl. 2), 25-28.

2. Norgard, N. B.; Abu-Fadel, M.Vasc. Health Risk Manag.2009, 5, 873-882.

3. Hagihara, K. I.; Kazui, M.;Kurihara, A.; Yoshiike, M.;Honda, K.; Okazaki, O.; Farid, N. A.; Ikeda, T.DrugMetab. Dispos. 2009, 37, 2145-2152.

4. Raijada, D. K.; Singh, S.;Bansal, A. K. AAPS PharmSci-Tech 2010, 11, 197-203.

5. Tang, M.; Mukundan, M.; Yang,J.; Charpentier, N.;LeCluyse, E. L.; Black, C.; Yang, D.; Shi, D.; Yan, B.J.Pharmacol. Exp. Therapeut. 2006, 319, 1467-1476.

6.European Medicines Agency. Assessment of the Quality of Medicinal

ProductsContaining Existing/Known Active Substances,2007.EMEA/CHMP/

CVMP/QWP/450653/2006.

7. Zahra Talebpour, T.; HakimehPourabdollahi, P.;Hasan, R.; Abdollahpour, A.; Bashour, Y.; Aboul Enein Sci.Pharm. 2013, 81, 493-503.

8. Elsadig, H. K.; Adam, E.; Ahmed,I. E.; Saeed;Barakat, I. E. Der. Pharm. Chem. 2011, 3, 197-207.

9. Satoshi, K.; Akira, M.; Koda,S.; Morimoto, Y. Int. J.Pharm. 1989, 56, 125e134.