一、背景

奥利司他是目前比较热门的一种减肥药，最初由罗氏研发，商品名为Xenical®，分别于1998、1999和2000年在欧洲、美洲和中国上市。2007年GSK研发的产品名为Alli®的奥利司他胶囊在欧美上市。起初只能通过处方药获得，在澳大利亚、欧盟和美国，奥利司他的某些制剂已批准销售的非处方药。

奥利司他是一种胃肠道脂肪酶抑制剂，它通过与胃中的胃脂肪酶和小肠腔内的胰脂肪酶活性丝氨酸部位形成共价键，使酶失去活性。失活的酶不能让食物中的脂肪水解为可吸收的游离脂肪酸和单酰基甘油。未消化的脂肪不能被身体吸收，从体内直接排泄出去，减少了热量的摄入，以此达到控制体重的效果。

国内该品种，其近10年来缺乏制剂厂家获批、更没有一家过一致性评价。中国仿制药参比制剂目录公布有胶囊（60mg和120mg）和咀嚼片（27mg）两种剂型。

生物等效性要成功一般有几种途径，第一，制剂的处方工艺与参比制剂一模一样，那么BE对比就等同于参比制剂重复吃了几遍而已。第二，抓住药物本身的关键质量属性设计处方工艺，获取IVIVC，从而取得BE通过。第三，，慎重考虑品种在体内吸收、分布、代谢、排泄等环节特征，在临床设计方面针对于该品种进行优化并有利于药释曲线的拟合。第四，你懂的，等方法。

二、处方工艺

1、处方（罗氏，Xenical）

罗氏在中国制剂专利（申请号98800368.4），已届满。

奥利司他胶囊（120mg）处方，内容物：奥利司他120mg，微晶纤维素93.6mg，羧甲基淀粉钠7.2mg，聚乙烯吡咯烷酮K30 12mg，十二烷硫酸钠7.2mg和滑石粉0.24mg。1号明胶胶囊含有明胶、靛蓝，二氧化钛。

分析一下，处方中原料药溶解性不好，所以添加SDS为增溶剂或改善生物利用度；原料药优选B晶型；微晶纤维素为填充剂或稳定剂；羧甲淀粉钠为崩解剂；PVP粘合剂；滑石粉为助流剂同时防止颗粒黏连。

2、工艺

参考专利（申请号98800368.4），采用挤出滚圆制粒，流化床低温（最好不高于30℃）干燥，整粒，灌胶囊。

3、稳定性

1）．奥司他韦熔点低，大约在40~50℃，温度高时会发生降解（还好处方中没有其他低熔点的辅料如硬脂酸镁，要不然很有可能发生低共熔现象，那就更扯了）；2）．奥司他韦分子中有酯键存在，所以湿度高会产生水解反应。

三、生物等效性

奥利司他胶囊，与绝大多数的口服固体制剂不同，所采用的方式并非常见的采血比较或者尿样中药物成分的分析法，而是采用测量粪便中脂肪含量的方式，判断仿制药是否与原研药等效。

由于奥利司他是胃肠道局部作用，所以几乎不进入血液中，血药浓度非常低，故不能够用传统的药代动力学评价其一致性。FDA个药指南中，奥利司他胶囊是利用药效学终点来评价。利用药效学判断生物等效性，会受到诸多环境的不可控因素影响，难度较大，同时分子本身的变异系数存在，和药学生产带来的难以控制批间质量波动存在，导致奥利司他的临床试验自身即存在难以控制性。

奥利司他胶囊品种生物等效性试验可参考资料少之又少，那么此处结合同样以药效学终点来评价的阿卡波糖片（1）以及FDA公开资料等进行简单的讨论。

1、BE设计要点

美国 FDA 个药指南推荐的奥利司他胶囊 BE 试验设计为多剂量、三向交叉体内试验。应按参比制剂说明书给药。受试者应按如下给药：(1)参比制剂60mg/次，每天三次；(2)参比制剂2 x 60mg或120mg/次，每天三次；或(3)受试制剂60mg/次，每天三次；和/或2 x 60mg/次，每天三次。受试者：健康男性和非孕女性，一般人群。PD终点：选择在稳定状态下24小时期间粪便中排出的脂肪量与每日摄入的脂肪量的比率作为药效学终点。清洗期为 4 周。

要点：①增加预试验；② 给药剂量，参考FDA个药指南，多剂量，三交叉试验；③ 受试者例数；通过预试验获得相关数据后，计算正式试验所需的受试者例数，再考虑对奥利司他本身分子变异与制剂有可能产生的影响，综合评估病例数。④ 受试者选择；奥利司他的作用机理为结合脂肪酶，人体的代谢必然会引起变异，筛选受试者时应该考虑周全。⑤ 给药方法；均为餐后给药，用餐应标准化和严格控制，按说明书30%的热量来自脂肪，并且受试者应食用所有提供的食物。⑥ 采粪点的设计，粪便样本的收集和测量必须准确，以确保足够的数据，充分结合预试验进行设计。⑦ 粪样的采集与处理：粪便中排出的脂肪量采集和处理过程应经过验证。⑧ 脂肪的测定：滴定法检测。

2、评价指标

众所周知，药效学响应一般表现线为非线性行为，仅在EC50附呈线性关系。如果要采用药效学反应评价生物等效性，检测仿制药品和参照药品之间不同的递药剂量只能利用剂量-响应曲线的线性部分。

而对于奥利司他胶囊，60mg剂量、每日给药3次（高于ED50）显然已经处于曲线的非线性范围。在此剂量范围内，两种药品的响应之间的一定差异可能表明两者在作用部位递药之间存在相当大的差异。因此，响应规模评价不能准确反映仿制药品和参照药品在剂量范围内的相对生物利用度差异。故，FDA建议通过剂量标度方法确立仿制奥利司他和参照药品的生物等效性。

受试制剂和参比制剂都使用多种剂量可以丰富试验数据，提高估计值的准确度，PD研究应设计为随机交叉试验，至少2个剂量的参比制剂和1个剂量的受试制剂。如果愿意，可以增加受试制剂和参比制剂的剂量以提高剂量-标度（Dose-Scale）分析中参数的准确度。对于这类研究，通过同时将受试制剂和参比制剂的剂量响应数据拟合到上述模型修改后的式中（如下所示），可以测定出受试制剂的相对生物利用度F。

Ｆ置信区间的计算

剂量标度法测定BE需要两步。首先，用上面描述的任何一个程序，通过将相关版本的Emax模型拟合到平均剂量-响应数据，从数学上描述了研究剂量响应关系，得到了F的估值。其次，可以用bootstrap 程序估算F90%置信区间。将上述模型中的一种拟合成一个由重复的补替抽样法（sampling with replacement）产生的“样本剂量-响应数据集”得到F，每个bootstrap估值包括F的计算。用Efron's bias corrected and accelerated (BCA)方法计算F 的90%置信区间。

相对生物利用度的90%置信区间必须落入80%-125%范围内。

四、总结几句

奥利司他胶囊这个品种首先属于生物药剂学BCS IV类，也就是说药学有一定的难度，加上以药效学终点来评价生物等效性，药效学中采集“屎”的工作，极大增强了工作量以及投入成本。因此去尝试的厂家少之又少，不过据我知，过去几年国内厂家陆续进行了多次挑战，但基本在预BE阶段即失败告终。因此，针对这些难度大的老品种的仿制药，我提出几个建议。1.制剂为根本，仿制药的意义在于质量疗效和原研一致，减少研发成本，那么唯有药品本身与原研无限相似，甚至一模一样才的能保证其质量与疗效。2.临床为辅助，充分调研资料，结合药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄等各个环节进行考量，就比如奥利司他，作用机理就是通过与胃脂肪酶和胰脂肪酶活性丝氨酸位点形成共价键而抑制脂肪酶，那么这个事情的核心点是不是可以变成，什么东西会影响这个共价键的形成？酶的数量算不算影响因素之一？那我就大胆尝试一下，在受试者体检的时候让大家吃块黄油，测一下血脂不就大概知道脂肪酶在个体间的差异了，当然也不可以去故意挑选受试者，毕竟受试者必须有一定的代表性，不能为了临床而临床，更不能做“一次性评价”。