一、概述

      近年来，国际上药品质量管理的理念在不断发生变化，从“药品质量是通过检验来控制的”到“药品质量是通过生产过程控制来实现的”，进而又到“药品质量是通过良好的设计而生产出来的”﹝即“质量源于设计”（QbD）﹞理念。这就意味着药品从研发开始就要考虑最终产品的质量。在配方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料控制等各个方面都要进行深入研究，积累翔实的数据，并依此确定最佳的产品配方和生产工艺。

　　根据这种理念上的改变，就要求药品质量监管的控制点要逐渐前移，从过去单纯依赖终产品检验，到对生产过程的控制，再到产品的设计和研究阶段的控制。简单讲，就是从源头上强化注册监管，确保药品质量和安全。

　　1.“药品质量是通过检验来控制的”，即“检验控制质量”模式，是指在生产工艺固定的前提下，按其质量标准进行检验，合格后放行出厂。劣势主要体现在两个方面：其一，检验仅是一种事后的行为。一旦产品检验不合格，虽说可以避免劣质产品流入市场，但毕竟会给企业造成较大的损失；其二，每批药品的数量较大，检验时只能按比例抽取一定数量的样品，当药品的质量不均一时，受检样品的质量并不能完全反映整批药品的质量。

　　2.“药品质量是通过生产过程控制来实现的”，即“生产控制质量”模式，是将药品质量控制的支撑点前移，结合生产环节来综合控制药品的质量。这一模式的关键是首先要保证药品的生产严格按照经过验证的工艺进行，然后再通过终产品的质量检验，能较好的控制药品的质量。这一模式抓住了影响药品质量的关键环节，综合控制药品的质量，比单纯依靠终产品检验的“检验控制质量”模式有了较大的进步。但是，“生产控制质量”模式并不能解决所有的问题，其不足之处在于，如果药品的研发阶段，该药品的生产工艺并没有经过充分的优化、筛选、验证，那么即使严格按照工艺生产，仍不能保证所生产药品的质量。

　　3.“药品质量是通过良好的设计而生产出来的”，即“设计控制质量”模式，是将药品质量控制的支撑点更进一步前移至药品的设计与研发阶段，消除因药品及其生产工艺设计不合理而可能对产品质量带来的不利影响。根据这一模式，在药品的设计与研发阶段，首先要进行全面的考虑，综合确定目标药品，然后通过充分的优化、筛选、验证，确定合理可行的生产工艺，最后再根据“生产控制质量”模式的要求进行生产与检验，从而比较全面的控制药品的质量。

其实，这三种模式的演变与我们对药品质量影响因素的认识逐渐深入是分不开的，是符合药品的研发规律的。

二、QbD：质量源于设计

　　早在2002年，美国制药业认为FDA管得太严，使企业在生产过程中没有丝毫的灵活性。FDA考虑给予制药业一定的自治。但业界自治的前提是要让FDA了解所希望了解的东西，包括产品质量属性、工艺对产品的影响、变量的来源、关键工艺参数的范围，即我们平时所说的药品质量审评的范畴。作为制药业，要对产品质量属性有透彻的理解，要对工艺进行详实的科学研究，要对质量风险有科学的评估。更重要的是，要把这些研究信息与FDA共享，以增加FDA的信心。但是面对成千上万的药物主文件（DMF），由于FDA药品审评人员有限，以及这些有限的人力资源要用在现场cGMP认证现场检查上和突发事件处理上，因此，用于质量审评的人员数量非常有限。为了协调各方面的矛盾，一种全新的监管理念应运而生，它有利于药品监管人员、企业界和患者的三方共赢。于是，开始有了QbD理念。

　　2005年美国制药业开始谈论QbD。辉瑞、诺华、默克和礼来等制药大公司开始尝试运用QbD进行药品的开发、注册与上市生产。2006年FDA正式启动了QbD。事实上，从2005年7月开始，FDA招募了9个企业的11个项目进行QbD注册申报试点。

　　FDA认为，QbD是cGMP的基本组成部分，是科学的、基于风险的全面主动的药物开发方法，是从药品概念到工业化的精心设计，是对产品属性、生产工艺与产品性能之间关系的透彻理解。

　　具体地讲，药品的质量设计是以预先设定的目标产品质量概括（Target Product Quality Profile，TPQP）为研发的起点，在了解关键物质属性（Critical Material Attribute，CMA）的基础上，通过试验设计（Design of Experiments，DOE），理解产品的关键质量属性（Critical Quality Attribute，CQA），确立关键工艺参数（Critical Process Parameter，CPP），在原料特性、工艺条件、环境等多个影响因素下，建立能满足产品性能的且工艺稳健的设计空间（Design Space），并根据设计空间，建立质量风险管理，确立质量控制策略和药品质量体系（Product Quality System，PQS），整个过程强调对产品和生产的认识。QbD包括上市前的产品设计和工艺设计，以及上市后的工艺实施。

　　简单地说，QbD就是在确定研究对象和想要达到目标的基础上，通过大量的处方筛选和工艺研究，找到影响处方和工艺的关键变量以及这些变量的变化范围，由此建立药品的质量体系。从数学角度上讲，QbD是原料药（API）、辅料、工艺和包装的函数。即原料药、辅料、工艺和包装都是自变量，药品质量是因变量。

传统意义的药品质量问题涉及到多方面的问题，从流程上看，大致可分为研发、审评、生产和监管等单元。前两者是技术层面，可以理解为企业有能力生产出药品，且这种能力得到国家认可；后两者是操作层面，可以理解为企业可持续地生产出合格的药品，且经有关部门检验质量是合格的。可以看出，传统的药品质量的每个单元之间虽有一定的联系，但没有紧密结合起来。QbD的出现则是将研发、审评、生产和监管等多个单元有机地整合起来，从根本上为提高药品质量奠定了科学基础，为药品监管提供了新的理念和手段。

QbD相关概念

      根据FDA和ICH的相关文件，要想实施QbD，首先得了解一些QbD的相关概念。这些概念包括目标产品质量概括、关键质量属性、关键物质属性、关键工艺参数、设计空间和试验设计等。

　　目标产品质量概括（TPQP）———确保药品安全、有效的质量特征概述。通俗地说，就是产品最终制定的质量标准。这种质量标准或质量目标可确保药品在生产时质量可控、在使用时安全有效。对于血液制品而言，典型的目标产品质量概括一般包括成份、性状、适应症、用法用量等。如在静注人免疫球蛋白中，人免疫球蛋白的蛋白含量应该不低于50g/L，IgG分子单体加二聚体含量不低于95%，IgG四个亚类分布以及有无保护剂以及保护剂的剂量等等。

　　关键质量属性（CQA）和关键物质属性（CMA）———为了达到目标产品质量，物质的物理、化学、生物性质必须控制在一定范围内，或在一定范围内分布。血液制品的物理性质一般包括蛋白纯度、蛋白含量、不溶性微粒、渗透压摩尔浓度、pH等，生物性质包括HBV、HCV、HIV以及梅毒的病毒灭活检定、分子大小分布、抗补体活性、PKA含量、热稳定性等；这些物质属性的了解过程，一般可称为处方前研究。通过处方前研究，可评估在不同的工艺中物质的稳定性，并进一步理解它对处方和工艺产生的影响。

　　关键工艺参数（CPP）———在一个工艺中，它可能是一个或多个工艺参数，其改变对关键质量属性产生影响，因此，该关键工艺参数应予监控，以保证这个工艺能生产出符合预期质量的产品。如在血液制品的生产过程中，原料血浆的预融时间与处理方式，组分分离时pH的调整、电导率的调整、乙醇浓度的调整、助滤剂的添加与否与浓度，超滤配置时的压力、温度控制，孵育培养时温度和时间控制，除菌分装时洗瓶、除菌过滤、和分装的关键工艺参数。

设计空间（Design Space）———输入的变量（如物质属性等）和已被证明可提供质量保证的工艺参数的多维组合和相互作用。设计空间经FDA的批准后，若在该空间内工作或变动，可认为未发生变化。

试验设计（DOE）———一种结构化、组织化地确定影响工艺属性的变量之间关系的方法。当试验设计用于生产工艺时，变量可以是原材料属性，也可以是过程参数。

三、机遇与挑战

按照QbD概念开发的药品，从FDA角度上说，首先，监管部门可根据质量风险等级做出评估和明确的决定。通过前期处方和工艺的认知和研究，FDA对质量控制过程中的风险来源与程度有了较为准确的把握。对风险过大的品种，FDA在审批前期可给予密切的关注，并做出明确的决定。其次，极大地减少了监管部门的工作量，提高了办事效率。在传统的日常评审与监管中，由于处方或工艺变更带来的大量补充申请，耗费了FDA大量的人力、物力和财力。这是FDA不愿意做的。而实施QbD后，FDA对申报项目有了更深刻地了解，对设计空间范围内的操作变更有了更多的信心，可不再进行审批，实行更为宽松的“弹性监管”，切实地提高了监管效率。

从企业角度上说，第一，一个项目QbD的实施需让企业投入大量的人力、物力和财力。要想得到稳健的处方和工艺，可能需试验数百至数千次处方与工艺，可能需数十个人组成团队才能在数年内完成一个QbD项目，同时该项目涉及到原料供应商、辅料供应商（包括包材供应商）、质量检验方、质量监督方、生产车间方、成本核算方等多方的协同运作，会耗费大量的时间、人力和财力才能完成一个QbD，这些是企业不愿意做的。第二，QbD虽前期投入大，但从长远来看，QbD的实施有利于企业节约生产成本、提高生产收益和劳动效率。传统的生产中，由于没有经过合理科学的试验设计，没有确立关键工艺参数，没有建立设计空间，不合格产品在生产中时有发生，高额罚款和强制召回事件也频见报端。由于设备的改变、物料的变更、环境的差异以及生产人员的经验不同，造成产品批次间质量的不稳定。这些可能迫使企业需进行生产变更，变更后的工艺需向国家食品药品监督管理局进行补充申请。这些是企业不愿意看到的。实施QbD后，不合格产品少了、罚款没了、投诉少了，这些是企业愿意看到的。第三，生产工艺的灵活性、质量管理的高水准，以及药品质量的高性能，为企业的市场竞争力增加砝码，为后续产品的开发增添指导性，为进一步开拓国际市场奠定夯实的基础，为保护健康、造福社会承担企业自身的社会责任，这些都也是企业愿意做的。