基于儿童药物临床研究的难度，用真实世界数据（RWD）产生真实世界证据（RWE）来补充研究儿童药临床开发和注册申报，有望缩短药物研发周期、降低临床研究成本。除儿童用药外，真实世界研究（RWS）还有很多其他的应用场景。正确认识和充分利用好RWD、RWE、RWS，对加速新药研发意义重大。

数据治理是重要一环

实际上，无论是在国际还是国内学术舞台，RWS都属于新生事物，仍处在探索期。近几年，在经历短暂迷茫期后，我们对RWS的认知越来越理性，在设计方法学上也摸索出了一些规律。在我国，不管是RWS的行业关注度、学术活跃度，还是政策支持的力度，都有了显著提升。

2021年4月，国家药监局药品审评中心发布《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》（以下简称《指导原则》），明确了RWE适用性评价的两个阶段：第一阶段是从数据的可及性、伦理合规、代表性、关键变量的完整性、样本量和源数据活动状态等维度，对源数据进行初步评价和选择，判断其是否满足临床研究方案的基本分析要求；第二阶段是评价数据的相关性、可靠性，及采用或拟采用数据的治理机制，评估经治理的数据是否适用于产生RWE。经过评估、治理且适用的数据再用来开展RWS。

值得注意的是，大部分学者认为，数据的适用性评价只需开展一次。而在实际研究过程中，适用性评价是不断重复的过程，始终要基于研究目的和证据用途进行评估，直至这些数据能产生解决问题的RWE。

这在一定程度上反映了数据治理环节的繁杂。以提取数据为例，提取方式是用人工采集还是光学采集？如何保证数据的安全性、真实性、完整性及可溯源？哪些数据需要脱敏？提取后的数据存储模型如何设计？参与人员如何分工授权？这些问题，都需要制定详细的标准操作流程（SOP），并对各级角色进行培训。

对此，《指导原则》也对数据质量控制进行了明确。电子病历是关键数据源，为保证数据准确性和真实性，应有病历质控标准以满足分析要求。来源于门诊的疾病描述、诊断及其用药信息，需要有相关证据链佐证。对于录入过程中的任何修改，需要有负责人的确认和签名，并提供修改原因，确保留下完整的稽查轨迹。在数据提取时，还需评估和确立提取字段，制定相应的核查规则和数据库架构。在保障数据准确性与完整性上，应制定系统质控和人工质控计划，对关键变量进行全面的核查和源文件调阅，并抽样核查其他变量。

《指导原则》的出台对RWS提出了更明确的数据治理要求。针对不同疾病，RWS应建立不同的数据治理模型。从通用模型来看，需要完成从提取、清洗、转化、传输和存储及质量管理、控制的数据治理闭环过程，以临床研究场景需求为导向，实现从“采”到“用”的近科研级治理。

RWS应用场景将更加丰富

RWS有几个常见的分类维度。从研究数据获取的时间节点来看，可以分为回顾性研究和前瞻性研究；根据研究设计方法不同，可以分为观察性研究、干预性研究、比较性研究、外部对照臂研究等；根据不同的统计学设计，可以分为描述性研究、横断面研究、病例对照研究和队列研究；从药物类别来看，包括中药、化药及生物免疫制品研究，尤其是生物免疫制品，由于新产品较多，成为RWS的热点类别。

RWS的应用场景较为丰富。在药物全生命周期，RWS既可以参与上市前临床研究，又可以参与药物上市后临床研究。在药物研发阶段，RWS产生的RWE可作为随机对照试验（RCT）的协同证据，也可以成为独立证据。例如，在药物同质化较严重的治疗领域，合理的对照药选择是RCT设计的关键，可以通过多臂RWS来确定最合适的对照药物；在双盲状态下开展的RCT，可以通过RWS作为外部对照或历史对照，实现提前预知和判断RCT的研究结论，帮助新药有机会更快地获得监管机构批准。

此外，对罕见病患者和儿童患者等特殊人群开展RCT时会面临较多困难与挑战，常常难以进行或进展缓慢。如何利用RWS等新的研究方法获得此类特殊人群的临床疗效和安全证据，是值得监管部门、产业界和学术界深入交流和探讨的问题。2020年8月，国家药监局药审中心发布《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（试行）》，在方法学上赋予儿童药RWS更多的应用空间。

近年来，在新版《中华人民共和国药品管理法》倡导的药物全生命周期管理理念下，药物获批上市逐渐成为探索药物临床价值的起点，药物上市后各类医学证据的完善、补充和升级，使得RWS有了更多用武之地。例如，通过附条件批准上市的药品，上市后需要补充更多的研究证据证明其安全性和有效性，以保障药品使用安全，并能够回答监管机构的问题。再如，根据新《药品注册管理办法》相关规定，药品批准文号的有效期为5年，有效期届满需再生产的药品，需申请再注册并提交上市后临床应用总结数据。此时，申请人可以借助RWS提供药品再注册时所需的RWD和RWE。RWS还可帮助申请人更高效地完成新药上市后的安全监测，并为再注册做好资料提交准备。药品安全监测是再注册的必要条件之一，并不是“可做可不做”，而是“必须做”。

在药物上市后，RWS可以回答在RCT里未被解决的科学问题，如扩大样本量后的疗效和安全评估、新的用法用量、新的联合用药方案、完善和修订说明书等。

RWS还被用于监管决策、定位产品优势、挖掘新的干预方法、升级循证依据、实现市场拓展，以及基于用药特征的患者画像分析等。随着监管机构、产业界和学术界对RWS的认知越来越深入，它的应用场景会更加丰富，其在参与和管理药物生命周期过程中的深度和意义，也将得到更多验证。当然，RWS应用场景的广泛化，并不意味着RCT大势已去。我们应更理性、科学地看待RCT和RWS之间的关系，两者不能相互取代，而是各有优势、互为补充。选择RWS还是RCT，主要取决于哪种研究方法能更科学地回答医学问题。

医疗数据管理理念更新迭代

RWS是一种研究环境、研究方法和研究过程。通过RWS把RWD转换成RWE后，这些来自真实世界的证据才有可能在各种场景中发挥主体作用。只有依托数据，才能形成证据。

在“互联网+”的时代背景下，医疗数据公司应运而生。早期的医疗数据公司由技术人员主导，偏重于借助技术手段实现数据的量级积累，我们称之为“互联网+医疗数据”阶段。随着行业发展及对医疗大数据认知的不断深入，医疗大数据公司更注重医疗数据的价值和应用，培养了更多既懂医疗数据，又了解技术语言，同时具备临床研究思维的复合型人才。于是，大数据公司过渡到了“医疗数据+互联网”阶段。与“互联网+医疗数据”阶段相比，表面上看仅仅是词汇顺序的调换，但医疗数据管理理念的更新迭代已悄然发生。RWS是一项结合医学、药学、数据、技术、统计等多专业的复杂工作，在一定程度上将推动医疗数据公司发展。

随着对医疗数据价值的不断挖掘与应用， RWS呈现出河出伏流的发展势头。然而，其发展所面临的挑战也不容忽视。

一是数据来源和数据质量需进一步规范。RWD在被记录、采集、存储等流程中，缺少规范和标准严格的数据源头，在数据治理上需要耗费很高的时间成本与人力成本。此外，一些很重要的研究数据需要后补甚至遗漏缺失，也会影响RWS的规范性和完整性。

二是多源异构数据对接问题待解决。RWD是指来源于日常所收集的各种与患者健康状况和/或诊疗及保健有关的数据，不同来源的数据结构和标准差异较大，这需要我们在多源异构数据对接及数据衍生计算、数据重构上探索一条更高效、精准的道路。

三是RWS的科学性、严谨性有待进一步提高。RWS是一个需要满足多重需求的研究方法，要求同时具备科学性、政策性和探索性。在这一过程中，设计更合理的研究方案，更规范地执行研究方案，更严谨地开展统计分析，保障研究证据的真实性、科学性、合规性、合理性及可解释性等，都需进一步加强。

未来，RWS应用场景将更加丰富，对RWS的认知也将更全面。以往我们认为RWS不能参与以药品注册为目的的临床研究，但随着监管政策的开放和完善，RWS在注册临床研究中也能发挥积极作用；以往我们还认为RWS不应该被干预，收集到什么数据就分析什么数据，但随着国际研究者的经验分享及国内研究者的不断探索，我们发现，只要不偏离真实的诊疗环境，RWS可以进行必要的干预。随着各类指导原则的落地及欧美等国家和地区RWS的经验输出，加上方法学和大数据技术的日趋完善，未来RWS必将发挥出更大的价值。