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研究题目： |
评估受试制剂XXX片与参比制剂XXX片（商品名XXX）作用于健康成年受试者在空腹/餐后状态下的单中心、开放、随机、单剂量、两周期、两序列、交叉生物等效性研究 |
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研究编号: |
XXXX |
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研究分期: |
I期/生物等效性研究（空腹） |
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研究药物名称、生产厂家及规格: |
受试制剂：XXX片；规格：XXX；生产厂家：XXX参比制剂：XXX片（商品名：XXX）；规格：XXX；生产厂家：XXX |
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研究适应症 |
XXXX。 |
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研究开始和完成日期: |
XXX年 XX 月XX日（首例知情日期）-XXX年 XX 月XX日（末例完成日期） |
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报告日期/版本号: |
XXX年 XX 月XX日，版本号：V1.0 |
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申办者（盖章）： |
名称：地址：负责人（签字）：邮箱：联系电话： |
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临床试验中心: （盖章） |
主要研究者（签字）：单位名称：地址：联系电话：邮箱： |
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数据管理和统计分析单位（盖章）： |
负责人（签字）：单位名称：地址：联系电话：邮箱： |
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生物样本检测单位（盖章）: |
单位名称：地址： |
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合同研究组织（盖章）： |
单位名称：地址： |
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GCP声明： |
本研究在执行过程中遵循药物临床试验质量管理规范（GCP），包括必需文件的存档。 |
1、签字页
申办者签字
我已阅读了“评估受试制剂XXX片与参比制剂XXX片（商品名XXX）作用于健康成年受试者在空腹/餐后状态下的单中心、开放、随机、单剂量、两周期、两序列、交叉生物等效性研究”（方案编号：XXX；版本号：1.0；版本日期：XXXX 年 XX月 XX日）的临床研究报告，确认这份报告准确描述试验的过程和结果。
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申办者：XXX有限公司 |
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负责人（印刷体） |
负责人（签名） |
签字日期（年/月/日） |
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申办者：XXX有限公司 |
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质量保证（印刷体） |
质量保证（签名） |
签字日期（年/月/日） |
主要研究者签字
我已阅读了“评估受试制剂XXX片与参比制剂XXX片（商品名XXX）作用于健康成年受试者在空腹/餐后状态下的单中心、开放、随机、单剂量、两周期、两序列、交叉生物等效性研究”（方案编号：XXX；版本号：1.0；版本日期：XXXX 年 XX月 XX日）的临床研究报告，确认这份报告准确描述试验的过程和结果。
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临床研究单位：XXX I 期临床试验研究室 |
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主要研究者（印刷体） |
主要研究者（签名） |
签字日期（年/月/日） |
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临床研究单位：XXX I 期临床试验研究室 |
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质量保证（印刷体） |
质量保证（签名） |
签字日期（年/月/日） |
数据管理和统计分析单位负责人签字
我已阅读了“评估受试制剂XXX片与参比制剂XXX片（商品名XXX）作用于健康成年受试者在空腹/餐后状态下的单中心、开放、随机、单剂量、两周期、两序列、交叉生物等效性研究”（方案编号：XXX；版本号：1.0；版本日期：XXXX 年 XX月 XX日）的临床研究报告，确认这份报告准确描述试验的过程和结果。
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数据管理和统计分析单位：XXX有限公司 |
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负责人（印刷体） |
负责人（签名） |
签字日期（年/月/日） |
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数据管理和统计分析单位：XXX有限公司 |
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质量保证（印刷体） |
质量保证（签名） |
签字日期（年/月/日） |
生物样本检测单位负责人签字
我已阅读了“评估受试制剂XXX片与参比制剂XXX片（商品名XXX）作用于健康成年受试者在空腹/餐后状态下的单中心、开放、随机、单剂量、两周期、两序列、交叉生物等效性研究”（方案编号：XXX；版本号：1.0；版本日期：XXXX 年 XX月 XX日）的临床研究报告，确认这份报告准确描述试验的过程和结果。
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生物样本检测单位：XXX有限公司 |
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负责人（印刷体） |
负责人（签名） |
签字日期（年/月/日） |
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生物样本检测单位：XXX有限公司 |
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质量保证（印刷体） |
质量保证（签名） |
签字日期（年/月/日） |
合同研究组织负责人签字
我已阅读了“评估受试制剂XXX片与参比制剂XXX片（商品名XXX）作用于健康成年受试者在空腹/餐后状态下的单中心、开放、随机、单剂量、两周期、两序列、交叉生物等效性研究”（方案编号：XXX；版本号：1.0；版本日期：XXXX 年 XX月 XX日）的临床研究报告，确认这份报告准确描述试验的过程和结果。
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合同研究组织：XXX有限公司 |
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负责人（印刷体） |
负责人（签名） |
签字日期（年/月/日） |
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合同研究组织：XXX有限公司 |
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质量保证（印刷体） |
质量保证（签名） |
签字日期（年/月/日） |
2、摘要
撰写说明：
1．可参考ICH E3 附件I 欧洲使用的大纲，再结合临床中心、申办方的要求撰写；
2．应使用具体数据来说明结果，而不仅仅是文本或P值；
3．通常限于3页
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申办者名称： |
XXX有限公司 |
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试验药物名称： |
XXX片 |
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活性成分名称： |
XXX |
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研究题目：评估受试制剂XXX片与参比制剂XXX片（商品名XXX）作用于健康成年受试者在空腹/餐后状态下的单中心、开放、随机、单剂量、两周期、两序列、交叉生物等效性研究 |
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主要研究者： |
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研究中心： |
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该研究的发表论文（参考文献）目录：无任何出版物 |
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研究时间（年）:空腹研究时间：XXXX年XX月XX日（首例知情日期）~XXXX年XX月XX日（末例完成日期）第一周期给药时间：XXXX年XX月XX日第二周期给药时间：XXXX年XX月XX日样品分析时间：XXXX年XX月XX日- XXXX年XX月XX日 |
研究分期： |
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研究目的：主要目的：研究空腹/餐后状态下单次口服受试制剂XXX片（规格：XXX，XXX有限公司生产）与参比制剂XXX片（商品名XXX，规格：XXX；XXX有限公司）在健康受试者体内的药代动力学，评价空腹/餐后状态口服两种制剂的生物等效性。次要目的：研究受试制剂XXX片和参比制剂（商品名XXX）在健康受试者中的安全性。 |
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研究设计：本研究为在健康成年受试者中进行的单中心、开放、随机、单剂量、两周期、两序列、交叉生物等效性研究。交叉给药方案见下表： |
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受试者人数（计划的和分析的）：空腹试验计划入选XX例健康男性和女性受试者，实际入组XX例受试者，XX例受试者均按照方案要求完成两周期给药。XX例受试者均进入全分析集（FAS）、安全数据集（SS）、PK浓度集（PKCS）、PK参数集（PKPS）、生物等效性集（BES）。 |
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诊断和主要入排标准：入选标准：排除标准： |
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受试制剂与参比制剂： |
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研究时间： |
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检测方法： |
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评估标准:药代动力学：根据XXX的血药浓度数据，通过非房室模型估算药代动力学参数，估算的药代动力学参数包括AUC0-t，AUC0-∞，Cmax，t1/2，λz和Tmax。安全性:将通过不良事件、严重不良事件、生命体征、体格检查、实验室检查（血常规、血生化、尿常规和女性血妊娠检查）、12导联心电图等检查进行评价。 |
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统计学方法：血药浓度（c）- 时间（t）数据分析：采用PKCS，分别绘制个体和平均c-t曲线、个体及平均半对数c-t曲线；列出时间点血药浓度算术均值、标准差、中位数、四分位数、最大值、最小值、几何均值和变异系数。PK参数分析：采用PKPS，由非房室模型计算各受试者的药代参数Cmax、AUC0-t、AUC0-∞、Tmax、t1/2、λz。同时计算各参数的算术均数、标准差、变异系数、中位数、四分位数、最大值、最小值和几何均值。主要评价指标分析：采用BES，对XXX的主要药动学参数AUC0-t，AUC0-∞，Cmax经自然对数转换后进行多因素方差分析（ANOVA），方差分析模型中给药序列、制剂因素、给药周期作为固定效应，受试者个体（给药序列）作为随机效应。计算主要指标的几何均值比率（受试制剂/参比制剂）的90%置信区间。安全性分析：不良事件将使用国际医学用语词典（MedDRA 25.0）进行编码并根据受试制剂和参比制剂分组汇总发生率，所有不良事件以及其严重程度和与药物的相关性将会以列表形式进行描述。死亡、严重不良事件和导致试验终止的不良事件均需列表展示并详细叙述。受试者的所有安全性数据及合并用药情况也均会以列表形式进行统计描述。 |
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生物等效性评价：XXX片受试制剂与参比制剂的生物等效性评价依据药代动力学参数AUC0-t，AUC0-∞和Cmax及其几何均值比的90%置信区间。当受试制剂与参比制剂的Cmax，AUC0-t，AUC0-∞几何均值比的90%置信区间在80.00%~125.00%等效区间内，认为两制剂生物等效。 |
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结果和结论：药代动力学结果：主要药代动力学参数结果见下表。空腹试验受试制剂（T）和参比制剂（R）的XXX药动学参数（PKPS）备注：*Tmax用中位数（最小值，最大值）表示。空腹试验XXXCmax、AUC0-t及AUC0-∞生物等效性结果(BES，N=XX)受试者空腹口服XXX片受试制剂和参比制剂，Cmax、AUC0-t、AUC0-∞几何均值的比值分别为XXX%、XXX%和XXX%，其90%CI分别为XXX.XX%～XXX.XX%、XXX.XX%～XXX.XX%和XXX.XX% ～XXX.XX%，均在 80.00% ～125.00%之间，两种制剂药代动力学具有生物等效性。安全性结果：空腹试验的XX例受试者均纳入SS，共XX例受试者发生XX例次不良事件，不良事件的发生率为XX%，均判定为与试验用药品可能有关，均为不良反应。结论：健康受试者空腹口服XXX有限公司生产的XXX片和XXX有限公司的XXX片（商品名：商品名XXX）生物等效且安全性良好。 |
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给药周期 |
第一组 |
第二组 |
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第一周期 |
受试制剂T |
参比制剂R |
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第二周期 |
参比制剂R |
受试制剂T |
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受试制剂： |
参比制剂： |
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规格： |
规格： |
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批号： |
批号： |
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生产厂家 |
持证商： |
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PK参数（单位） |
Mean±SD（CV%） |
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受试制剂(T)（N=XXXX） |
参比制剂(R) （N=XXXX） |
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Cmax(μg/mL) |
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AUC0-t(h·μg/mL) |
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AUC0-∞(h·μg/mL) |
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AUC_%Extrap(%) |
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Tmax(h)* |
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t1/2(h) |
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λz(1/hr) |
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PK参数（单位） |
受试制剂 |
参比制剂 |
T/R(%) |
T/R-90%CI |
个体内变异系数（%） |
把握度% |
结果 |
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例数 |
T-GeoMean |
例数 |
R-GeoMean |
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Cmax(μg/mL) |
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AUC0-t(h·μg/mL) |
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AUC0-∞(h·μg/mL) |
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3、 目录
撰写说明：
1．目录包括报告章节目录、表目录、图目录，且各目录需要包括页码或其他定位信息；
2．章节目录可基于ICH E3的目录框架搭建；
3．提供的附录、表格及任何病例报告表的列表和位置。
1. 签字页
2. 摘要
3. 目录
4. 缩略语及术语定义表
5. 伦理学
5.1 独立伦理委员会（IEC）
5.2 研究中的伦理行为
5.3 患者知情与同意
6. 研究者及研究管理结构
7. 简介
8. 研究目标
9. 研究计划
9.1 整体研究设计及计划的描述
9.2 研究设计的讨论
9.3 研究人群的选择
9.3.1 入选标准
9.3.2 排除标准
9.3.3 退出标准
9.3.4 终止试验标准
9.3.5 剔除标准
9.4 治疗
9.4.1 给予的治疗
9.4.2 受试制剂和参比制剂标识
9.4.3 受试者分组方法
9.4.4 研究中的剂量选择
9.4.5 每位受试者的给药剂量和给药时间
9.4.6 盲法
9.4.7 既往及伴随治疗
9.4.8 治疗依从性
9.5 药代动力学、药效学及安全性评估
9.5.1 研究评估及流程
9.5.2 饮食限制及一般限制
9.5.3 评估方法的合理性
9.5.4 变量分析
9.5.5 药物浓度测定
9.6 数据质量保证和质量控制
9.6.1 标准化的操作流程
9.6.2 质量控制和质量保证
9.6.3 监查和稽查
9.7 统计方法及样本量确定
9.7.1 统计分析计划
9.7.2 样本量确定
9.8 研究过程或分析计划的变更
9.8.1 研究方案的修订
9.8.2 统计分析计划的修订
10. 研究人群
10.1 受试者分布
10.2 方案偏离
11. 药代动力学及药效学评估
11.1 分析数据集
11.2 人口统计学及其他基线特征
11.2.1 人口统计学资料
11.2.2 合并疾病
11.2.3 合并用药
11.2.4 其他基线情况
11.3 服药依从性评价
11.4 药代动力学结果及结论
11.4.1 血浆药代动力学结果
11.4.2 药代动力学结论
11.4.3 统计/分析内容
12. 安全性评估
12.1 暴露程度
12.2 不良事件（AE）
12.2.1 不良事件概要
12.3 死亡，其他严重不良事件和其他重要的不良事件
12.3.1 死亡，其他严重不良事件和其他重要的不良事件列表
12.3.2 死亡，其他严重不良事件和重要不良事件描述
12.3.3 死亡、其他严重不良事件和重要不良事件的分析和讨论
12.4 临床实验室检查评估
12.5 生命体征、体格检查及其他与安全性相关性指标
12.5.1 生命体征
12.5.2 心电图
12.5.3 体格检查
12.6 安全性结论
13. 讨论及总结
13.1 讨论
13.2 结论
14. 参考但不纳入文本的表格、图示和图表
14.1 人口统计学数据
14.2 药代动力学数据
14.3 安全数据
14.3.1死亡、其他严重和重要不良事件的列表
15. 参考文献
16. 附录
正文内表目录
表-1：EC批准情况
表-2：研究人员信息表
表-3：受试制剂和参比制剂寄送、运输和签收情况
表-4：各试验周期研究药物发放情况
表-5：受试者各周期详细给药和给药时间表
表-6：空腹给药试验流程表
表-7：PK血浆生物样本采集情况
表-8：PK血浆生物样本分析单位储存情况
表-9：PK血浆生物样本交接情况
表-10：受试者统计分析集情况
表-11：人口学资料和基线特征（FAS）
表-12：病史/手术史（FAS）
表-13：空腹试验受试制剂（T）和参比制剂（R）的XXX药动学参数（PKPS）
表-14：受试制剂（T）与参比制剂（R）XXX的Cmax、AUC0-t、AUC0-∞生物等效性分析（BES）
表-15：受试制剂(T)与参比制剂(R)XXX的Cmax、AUC0-t、AUC0-∞对数转化后的双向单侧t检验（BES）
表-16：受试制剂（T）与参比制剂（R）XXX的Cmax、AUC0-t、AUC0-∞的方差分析（BES）
表-17：受试制剂(T)与参比制剂(R)XXX的Tmax两药非参数检验结果（BES）
表-18：不良事件分析（SS）
表-19：不良事件的SOC/PT分类（SS）
表-20：不良反应的SOC/PT分类（SS）
表-21：不良事件按严重程度的系统分类（SS）
表-22：不良事件的结局（SS）
正文内图目录
图 1空腹试验受试者分布流程图....49
图 2所有受试者XXX平均血药浓度-时间曲线图...55
图 3所有受试者XXX平均血药浓度-时间半对数曲线图.... 56
4、缩略语及术语定义表
撰写说明：
1．内容包括缩略语、在报告中使用的专门或不常见的术语或测量单位的列表和定义；
2．缩写的术语应该拼写出来，并且在文本中第一次出现时在括号内指明缩写。
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缩略语 |
定义 |
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ABE |
平均生物等效性 |
|
AE |
不良事件 |
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AUC0-t |
从时间0到t之间血药浓度-时间曲线下面积 |
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AUC0-∞ |
从时间0到无限时间点之间血药浓度-时间曲线下面积 |
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BES |
生物等效性集 |
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BMI |
体重指数 |
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CI |
置信区间 |
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CL/F |
表观清除率 |
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Cmax |
峰浓度 |
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CRF |
病例报告表 |
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CVW |
个体内变异系数 |
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EC |
伦理委员会 |
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ECG |
心电图 |
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FAS |
全分析集 |
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GCP |
药物临床试验质量管理规范 |
|
LLOQ |
定量下限 |
|
Max |
最大值 |
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Mean |
算术均值 |
|
MedDRA |
医学注册术语词典 |
|
Median |
中位数 |
|
mg |
毫克 |
|
Min |
最小值 |
|
mL |
毫升 |
|
MRT |
平均滞留时间 |
|
NCA |
非房室模型 |
|
NMPA |
国家药品监督管理局 |
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PK |
药代动力学 |
|
PKCS |
药代动力学浓度集 |
|
PKPS |
药代动力学参数集 |
|
PPI |
质子泵抑制剂 |
|
PT |
首选术语 |
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Q1 |
下四分位数 |
|
Q3 |
上四分位数 |
|
RSABE |
参比制剂标度的平均生物等效性 |
|
SAE |
严重不良事件 |
|
SAR |
统计分析报告 |
|
SD |
标准差 |
|
SOC |
系统器官分类 |
|
SOP |
标准操作规程 |
|
SS |
安全数据集 |
|
SWR |
个体内标准差 |
|
t1/2 |
消除半衰期 |
|
λz |
终末端消除速率常数 |
|
Tmax |
达峰时间 |
5、伦理学
5.1 独立伦理委员会（IEC）
撰写说明：
1． 应该确认这项试验研究和任何修正案均由独立伦理委员会或机构审查委员会审查；
2． 按要求应在附录16.1.3中列出所有IEC，实际执行时也可直接列在正文中；
3． 如果监管机构要求，应提供委员会主席的姓名；
4． 列表具体内容基于IEC的要求会有些不同。
在研究开始前，XXX医院的伦理委员会（EC）已经对研究方案、所有研究方案修正案、知情同意书（ICF）和其它所有研究相关信息进行了审查和批准。批准情况见 表 1 EC批准情况。
▲ 表-1：EC批准情况
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文件名 |
版本号/版本日期 |
审查结果 |
审批/批准时间 |
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5.2 研究中的伦理行为
撰写说明：
应确认该项研究是按照符合赫尔辛基宣言的伦理原则进行的。
本研究遵循赫尔辛基宣言的人体医学研究的伦理准则，并按照中国药物临床试验质量管理规范（GCP）的伦理要求进行。
研究开始前，临床试验方案、电子病例报告表（eCRF）、知情同意书及其它临床研究文件均获得伦理委员会的批准。
研究过程中，临床研究的方案偏离，均按照伦理委员会要求报告。
研5结束时，告知伦理委员会。
5.3 患者知情与同意
撰写说明：
1．应当描述如何以及何时获得与患者入选有关的知情同意书（例如分配时，筛选前）；
2．附录16.1.3应提供患者的代表性书面告知信（如有）和患者同意书样本——BE试验基本没用代表性书面告知信，只需提供知情同意书样本即可。
在实施任何与研究相关的操作程序前，研究人员已向每例受试者详细讲解本试验的性质、目的、有关程序、预期时间、潜在风险和获益、以及可能出现的任何不适。每位受试者已知晓其为自愿参加本试验，并且随时可以退出该试验，而不会影响他/她随后的治疗或与治疗医生的关系。
知情同意书样本见附件16.1.3。
6、研究者及研究管理结构
撰写说明：
1． 应在报告正文中简短描述研究的管理结构（如：主要研究者、协调研究者、监督委员会、行政、监督和评估委员会、机构、统计学家、中心实验室、合同研究组织（C.R.O.）、临床试验供应管理人员等）；
2． 研究者名单：
2.1. 应在附录16.1.4中提供研究者及其隶属机构的名单（含研究人员在研究中的职责及其资格（简历或同等材料））、以及对研究开展产生实质性影响的其他研究人员的名单；
2.2. 名单信息简化：针对大量研究人员参与的大型试验，可仅提供具有特定作用的人员基本资格陈述，包括姓名、学位、隶属机构及职责；
2.3.名单内容-研究者：包括对首要或其它主要疗效变量进行观察的任何其它人员，如护士、医师助理、临床心理学家、临床药剂师或家庭医师，不包括仅偶尔发挥作用的人，例如，处理可能产生的不良反应的待命医师或上述研究人员的临时替补人员；
2.4. 名单内容-报告的作者，包括负责的生物统计学家。
3．附录16.1.5：如果监管机构需要主要或协调研究者签名，则应将其列入附录16.1.5中。如果不需要，则在附录16.1.5中列出主办方负责的医学专员的签名。——二选一签名即可，如果附录模板中有隶属机构的信息，则也应填写签名人的隶属机构。
▲ 表-2：研究人员信息表
7、简介
撰写说明：
1． 明确试验药物/研究性产品研发的背景，将研究的关键特征（例如基本原理和目标、目标人群、治疗、持续时间、主要终点）与研发相联系；
2． 确定或描述方案制定时所遵循的任何指南，或申办方/公司和监管部门之间关于特定研究的任何其他协议/会议；
3． 最多1页。
8、研究目标
撰写说明：
1． 明确BE试验的目标，包括主要和次要目标
主要目的：研究空腹/餐后状态下单次口服受试制剂XXX片（规格：XXX，XXX有限公司公司生产）与参比制剂XXX片（商品名XXX，规格：XXX；XXX有限公司）在健康受试者体内的药代动力学，评价空腹/餐后状态口服两种制剂的生物等效性。
次要目的：研究受试制剂XXX片和参比制剂（商品名XXX）在健康受试者中的安全性。
9、研究计划
9.1 整体研究设计及计划的描述
撰写说明：
1． 简述整体研究计划和设计（如平行试验、交叉试验），必要时，使用图标和图解；
2． 实际研究方案和任何方案变更应纳入附录16.1.1；
3． 病例报告表样本（仅特殊页，相同页面无需纳入）应纳入附录16.1.2；
4． 应注明任何来源于方案以外的信息。
本研究为在健康成年受试者中进行的单中心、开放、随机、单剂量、两周期、两序列、交叉空腹的生物等效性研究。
计划入组受试者XX例。按照随机表，每名受试者将被随机分配到两组（TR和RT）中的某一组。第一周期，所有受试者禁食至少10h后，预计在早上08:00（±1h）第一例受试者开始服药，受试者在空腹状态下用240mL温水送服相应研究药物，其中一组受试者口服受试制剂TXXX片（XXX），另一组受试者口服参比制剂RXXX片（商品名XXX，XXX），第一周期给药完成起2天后交叉给药进行第二周期研究，第二周期的服药时间同第一周期一致。交叉给药方案见下表：
|
给药周期 |
第一组 |
第二组 |
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第一周期 |
受试制剂T |
参比制剂R |
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第二周期 |
参比制剂R |
受试制剂T |
9.2 研究设计的讨论
撰写说明：
1． 此部分为“9.1整体研究设计和计划描述”的讨论及说明，提供研究设计的依据及考虑；
2． 典型讨论的内容包括对照组的选择、交叉或平行设计的考虑、采血点设计、清洗期及治疗期、区分有效和无效治疗的依据（针对等效性试验）等。
3．参比制剂选择依据
依据NMPA最新颁布的《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》2016年版建议[3]：本试验将入选男性和女性受试者，进行空腹及餐后两种条件下的等效性评价试验。此外，建议采用两周期、两序列、交叉、单次给药试验设计。健康受试者XXX片的血浆消除半衰期（t1/2）约为XXX h，因此将清洗期设计为2天，可以确保在下一周期服药前所服药物完全被洗脱。
基于以上资料，本空腹生物等效性试验设计为：
试验方式：单中心、随机、开放、单剂量、两周期、两序列、交叉、单次给药、空腹的人体生物等效性研究。
受试人群：健康受试者，男女均有。入排和剔除标准基本参考NMPA颁布的生物等效性研究指导原则的要求。
试验中的关键点：确保受试者服药、饮食、饮水的依从性，按照预先设定的时间抽血，样品处理，储存，预防不良事件的发生。
随机分组方法：合格受试者按随机化方案随机分配到2个给药顺序组之一。
给药剂量：XXX（1片）。
给药方法：空腹口服，240mL温水送服。
采样方法：采集全血，置于EDTA-K2抗凝的真空采血管中，离心，分离血浆。
采血时间点：在给药0h（给药前60min内）和给药后…h、…h、…h、…h、…h、…h……，共XXX个时间点采集静脉血。
检测物质：血浆中的XXX。
安全性评价：在服药前1h内和服药后2h（±30min）、4h（±30min）、10h（±30min）、24h（±60min）测受试者生命体征（包括体温、脉搏及血压）。记录研究过程中的不良事件。第二周期受试者在给药后第2天进行体格检查、生命体征检查、心电图及实验室相关检查。若发生AE，应对AE进行记录随访。若试验期间出现AE，则需要随访至AE结束或稳定或失访。
受试人群的选择
本品耐受性较好，安全性比较高，故考虑采用健康受试者，男、女不限。
样本量的确定
检索文献，推算XXX片受试制剂和参比制剂几何均值比和个体内变异系数，个体内变异系数约为XX%。本研究采用双交叉设计，以药动学参数（AUC，Cmax）为主要分析指标，假定α=0.05，1-β=80%，取Intra-CV=XX%，受试制剂和参比制剂几何均值比为0.95~1.05，生物等效区间=80.00%~125.00%，采用PASS（version 11.0.7）软件计算，样本量为XX例，考虑到可能出现脱落的情况，最终确定空腹组受试者例数为XX例。
采血点的确定依据
参考《药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则》（2015年版）规定，并根据文献报道的XXX片药代动力学参数设定空腹采血时间点[4~6]：在给药0h（给药前60min内）和给药后…h、…h、…h、…h、…h、…h……，共XXX个时间点采集静脉血。
9.3 研究人群的选择
9.3.1 入选标准
撰写说明：
1． 应描述入选标准，以及随机或接受试验药物/研究性产品治疗的任何附加标准；
2． 如果有理由相信有额外的入组标准没有在方案中规定，则应讨论这些标准的潜在影响。
受试者满足下列所有入选标准方可入组：
1) ……；
2) ……；
3) ……。
9.3.2 排除标准
撰写说明：
1． 应明确研究的排除标准，并说明理由（例如，安全性问题，管理问题或不适于试验）；
2． 应在研究报告第13章或安全性和疗效概述中讨论排除标准对研究普适性的影响。
如果受试者符合以下排除标准中任意一项，则不能进入此项研究：
1) ……；
2) ……；
3) ……。
9.3.3 退出标准
撰写说明：
1． 应明确研究的退出标准及处理措施，并说明理由（如安全性问题、管理问题或不适于试验）。
1）研究者决定的退出：受试者随机且服药后即为入组，已经入组的受试者在试验过程中出现了不宜继续进行试验的情况，研究者决定该受试者退出试验。
A. 研究者从医学伦理学角度考虑受试者有必要停止试验；
B. 发生不良事件（AE），研究者判断受试者不宜继续接受试验；
C. 研究者判断退出研究对受试者最有利；
D. 受试者依从性差，包括但不限于：
a) 受试者不按规定用药及接受检查；
b) 受试者使用其他影响安全性评价及药代动力学试验结果的药物或食物；
c) 受试者有吸烟饮酒等行为；
d) 受试者有其他影响试验结果的行为。
2）受试者自行退出研究
受试者撤回知情同意或受试者虽未撤回知情同意，但不再接受用药及检测，或失访（也属于退出，或称脱落）。
处理：不论是受试者要求还是经主要研究者考虑，如受试者在试验期间退出，应记录受试者退出原因；出于安全性的考虑，提前退出的受试者需要在受试者离开前或第二周期结束的时候进行安全性检查。退出的受试者不予替换。研究者必须做出适当的努力联系失访受试者，若至少3次电话联系后仍联系不到受试者，则记录为失访。
9.3.4 终止试验标准
撰写说明：
1． 应明确研究的终止标准，并说明理由。
1) ……；
2) ……；
3) ……。
9.3.5 剔除标准
撰写说明：
1． 应明确研究的剔除标准，并说明理由。
资料统计分析前，主要研究者、申办方和统计人员共同判断个例是否剔除。应依据受试者完成试验的程度和退出原因等因素综合判断是否将此受试者剔除，并作出相关说明，包括但不限于下列情况：
1) ……；
2) ……；
3) ……。
9.4 治疗
9.4.1 给予的治疗
撰写说明：
1． 描述受试制剂和参比制剂的管理方式（含运输、接收、发放、保管等）、给药途径、给药方式、剂量和给药时间等信息。
试验用受试制剂/参比制剂由XXX有限公司运输到达XXX医院，寄送、运输和签收情况见表 3受试制剂和参比制剂寄送、运输和签收情况。剩余药品及留样保存在XXX医院I期临床试验研究室药房。
试验药物批号及发放数量见表 4各试验周期研究药物发放情况，无受试者应用有效期之外的试验药物。
▲ 表-3：受试制剂和参比制剂寄送、运输和签收情况
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寄送时间 |
寄送药物类型 |
批号 |
盒数/片数 |
运输条件 |
签收时间 |
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▲ 表-4：各试验周期研究药物发放情况
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通用名（商品名）/规格 |
批号 |
收到数量a |
发放数量（空腹试验）b |
研究后保存的数量c |
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第一周期 |
第二周期 |
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受试制剂 |
XXX片 |
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XXX/片 |
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参比制剂 |
XXX片（商品名：商品名XXX）XXX/片 |
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备注：a 收到数量为空腹和餐后试验的临床使用和留样保存的数量；
b 此处为空腹试验的发放数量；
c 空腹和餐后试验后保存的数量。
受试制剂和参比制剂用法用量：受试者禁食至少10h后，用240mL 温水送服受试制剂（T）XXX片（XXX）或参比制剂（R）XXX片（商品名XXX，XXX）。受试者整个服药过程需要保持坐位，并在经培训后授权人员的监督下进行。
研究药物必须整粒吞服，不可咀嚼，压碎或分开。为确保受试者对服药程序的依从性，服药后工作人员需要检查受试者的口腔及双手。
9.4.2 受试制剂和参比制剂标识
撰写说明：
1． 在报告正文中，应简要说明试验药物/研究性产品（剂型、规格、批号）；
2． 如果使用多批试验药物/研究性产品，则应在附录16.1.6中明确接受每个批次的患者；
3． 应提供安慰剂和阳性对照/参比药品的来源，并描述为确保其生物利用度没有改变所采取的措施；
4． 应注意任何试验材料的过期使用情况，并确定使用这些材料的患者；
5． 如果有特定的储藏要求，报告中应当说明。
受试制剂T：XXX片，规格：XXX，XXX有限公司生产和提供。用于受试者的受试制剂均来自同一批号。
参比制剂R：XXX片（商品名：商品名XXX），规格：XXX，XXX有限公司生产，XXX有限公司提供。用于受试者的参比制剂均来自同一批号。
9.4.3 受试者分组方法
撰写说明：
1． 在正文中描述具体分组方法，例如集中分配、中心内部分配、适应性分配（即根据早期的分配方法或结果分配），包括任何分层法或区组法。此外，应说明任何非常规的分配方法；
2． 附录16.1.7中
7.1. 详细说明随机分配方法，包括如何执行，必要时可引用参考文献；
7.2. 应对随机分配的代码，患者识别号和分配治疗进行列表说明；
7.3. 对于多中心研究，应按中心提供信息；
7.4. 应该说明随机代码的生成方法。
本试验采用区组随机方法。统计人员使用SAS 9.4软件产生随机表。筛选号为随机化依据，按筛选号从低到高排序，对应受试者随机编号为1001，依次顺延。
随机表分组第一组（TR组）：第一周期服用受试制剂（T），第二周期服用参比制剂（R）；随机表分组第二组（RT组）：第一周期服用参比制剂（R），第二周期服用受试制剂（T）。
9.4.4 研究中的剂量选择
撰写说明：
1． 应提供本试验中所有治疗的剂量或剂量范围，并提供其选择依据。
根据参比制剂说明书、《药物制剂人体生利用度和等效性试验指导原则》（2015年版）、《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》中的规定，给药剂量为XXX/人（1片/人）。
9.4.5 每位受试者的给药剂量和给药时间
撰写说明：
1． 应描述剂量选择程序、给药时间（每日给药时间、给药间隔时间）、给药与进食的关系；
2． 如果对患者何时服药或如何服药有特殊说明，应进行描述。
每位受试者的给药剂量和给药时间参见表 5受试者各周期详细给药和给药时间表。
▲ 表-5：受试者各周期详细给药和给药时间表
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随机号 |
序列 |
给药周期 |
给药日期 |
计划开始给药时间 |
实际给药时间 |
给药类型 |
给药剂量 |
服药前是否禁食10小时以上 |
服药前1小时是否禁止饮水 |
备注 |
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9.4.6 盲法
撰写说明：
1． 应描述开展盲法的具体程序（例如如何为药瓶贴标，显示破盲的标签，密封的编码列表/信封，双模拟技术），包括个体或所有试验人群的破盲条件（例如严重不良事件）、操作程序以及可以获取患者编码的人员；
2． 如果试验中允许一些研究者保持非盲（例如允许他们对试验药物进行调整），应描述保持其他研究者盲态的方法；
3． 如果试验中有防止利用实验室检查破盲的措施，应进行描述；
4． 如没必要设计盲法试验，应解释说明。
本次临床研究为开放性研究，除生物样本分析测试人员外，其他人员如临床研究者、项目管理人员、项目监查人员、数据管理及统计分析人员等均不设盲，分析测试人员将采用盲态分析，在样本分析过程中不知道受试者随机编码及每周期的给药制剂。
9.4.7 既往及伴随治疗
撰写说明：
1． 应描述在进行试验研究之前和期间允许使用哪些药物或操作，记录是否以及如何使用，以及与允许（或禁止）随治疗有关的任何其他具体规定和程序；
2． 无论是通过药物间相互作用还是对研究终点的直接影响，允许的伴随治疗可能如何影响试验结果，以及如何确定伴随治疗和研究治疗的独立效应，都应该进行解释说明。
本研究要求，在试验期间，除了用于治疗不良事件的药物，禁止服用任何处方药和非处方药（包括避孕药在内）。
空腹试验中未出现合并用药及非药物治疗情况。
9.4.8 治疗依从性
撰写说明：
1． 应描述为确保和记录治疗依从性所采取的措施，例如药物计数、日记卡、血液、尿液或其他体液药物水平测定或用药事件监测。
在招募筛选阶段，详细介绍本试验的目的、试验用药品的基本情况、研究方案、试验流程、给药方案（如剂量，给药方式，周期等）、临床观察、生物样本采集的频次和流程、参加试验的潜在风险、补偿和赔偿等，使受试者充分知情，自愿参加，提高服药的依从性；在给药前，仔细核对受试者编号、给药剂量和顺序；给药后，仔细清点研究用药品的剩余数量和空包装及给药器具，检查受试者的口腔（口服药物）及双手，防止受试者将药品藏匿。在给药后4h内如有受试者去卫生间，研究者将陪同前往，防止受试者将药品吐出，尽可能预防受试者发生呕吐。
空腹试验共入组XX例受试者，均完成两周期药物服用，本研究中受试者用药依从性良好。
9.5 药代动力学、药效学及安全性评估
9.5.1 研究评估及流程
撰写说明：
1． 一般情况以图表形式描述疗效和安全性指标测量的频率和时间；
2． 如果负责测量关键指标的人员发生变化，报告中应描述。
筛查期：受试者参加筛查前必须本着自愿的原则书面签署知情同意书。筛查体检在给药第-14天至第-1天进行，研究者依据筛查期和第-1天的结果，核实入排标准。
观察期：第-1天（即给药前1天）入住日，填写入住问卷、完成相关检查，合格的受试者进入试验，随机分为两组。根据随机表服用相应的受试制剂或参比制剂。每周期给药一次，洗脱期为2天。详细过程如下：
空腹研究：
<基于试验实际情况进行简要描述，包括给药方式、AE处理等>
▲ 表-6：空腹给药试验流程表
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研究进程 |
筛选期 |
第一周期 |
清洗期 |
第二周期 |
提前退出 |
随访 |
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研究天数（天） |
-14~ -1 |
-1 |
1 |
2 |
3 |
4 |
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知情同意 |
X |
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入选/排除标准 |
X |
X |
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人口学资料 |
X |
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身高/体重/BMI |
X |
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既往史 |
X |
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体格检查 |
X |
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X |
X |
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生命体征 |
X |
X |
X |
X |
X |
X |
X |
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血常规 |
X |
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X |
X |
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尿常规 |
X |
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X |
X |
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血生化 |
X |
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X |
X |
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凝血功能 |
X |
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X |
X |
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感染四项 |
X |
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血妊娠（仅女性） |
X |
X |
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X |
X |
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12-导联心电图 |
X |
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X |
X |
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酒精呼气试验 |
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X |
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药物滥用筛查 |
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X |
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入住问卷 |
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X |
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口服研究药物 |
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X |
|
X |
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PK血样采集 |
|
|
X |
X |
X |
X |
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合并用药 |
|
|
X |
X |
X |
X |
X |
X |
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不良事件 |
|
|
X |
X |
X |
X |
X |
X |
|
住院In/出院R/回访V |
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In |
In |
In |
In |
R |
R |
V |
备注：
1）生命体征：脉搏、血压、体温；
2）-14~ -1：指给药前14天至给药前1天，1：指给药第1天，其他同理；
3）出组或提前出组检查出现异常有临床意义则需随访至正常或基线水平；
4）筛选期血生化、血常规、尿常规、凝血功能超过14天需要复查一次；
5）-1天参加筛选的受试者，检验检查仅进行1次即可。
6）随访：对于完成研究或者提前退出的受试者，发生AE时，需要对AE进行随访，直至AE结束或稳定或受试者失访。
9.5.2 饮食限制及一般限制
撰写说明：
1． 基于试验需要描述限制性因素。
1) ……；
2) ……；
3) ……。
9.5.3 评估方法的合理性
撰写说明：
1． 描述评估方法的合理性，如果是标准方法，只需直接说明；如果不是标准方法，即广泛使用并被普遍认为是可靠、准确和相关的方法，则应记录其可靠性、准确度和相关性；
2． 如果使用替代终点（不能直接衡量临床获益的实验室检查或体格检查或体征）作为研究终点，则应通过参考临床数据、出版物、指南或监管部门既往的举措等途径，来证明其合理性。
本研究采用HPLC-MS/MS检测血浆中XXX的浓度，此方法已经过充分的验证，包括选择性、基质效应、标准曲线和定量范围、定量下限、精密度与准确度、残留效应、稀释可靠性、提取回收率、稳定性等。
研究中用于安全性评估的测量方法都是标准化的。
9.5.4 变量分析
撰写说明：
1． 应明确规定用于确定疗效的主要衡量指标和终点；
2． 如果研究方案没有明确主要分析变量，研究报告中应说明如何选择（例如，通过参考出版物、指南或监管部门既往的举措）以及何时明确（即在研究完成或揭盲之前或之后）这些关键变量。
3． 如果在方案中规定了疗效阈值，则应进行描述。
9.5.4.1 药代动力学参数
应用PhoenixWinNonlinX.X程序处理XXX血药浓度数据，主要药动学参数包括：
AUC0-t、AUC0-∞、Cmax、Tmax、t1/2、λz、AUC_%Extrap。本试验所测得的血药浓度数据用非房室模型进行计算：
（1）Cmax：达峰浓度，用实测值表示；
（2）Tmax：达峰时间，用实测值表示；
（3）AUC0-t：0到t时间血药浓度曲线下面积，采用梯形法计算；AUC（i，i+1）=（ti+1-ti）（Ci+Ci+1）/2，AUC为所有AUC（i，i+1）之和。
（4）AUC0-∞：0到无穷血药浓度曲线下面积，AUC0-∞=AUC0-t+Ct/λz， Ct是末次可测定样本药物浓度；
（5）λz：末端消除速率常数，使用线性回归法计算的半对数药时曲线末段的斜率的相反数；
（6）t1/2：表观末端消除半衰期，用公式t1/2＝ln(2)/λz计算；
（7）AUC_%Extrap=[(AUC0-∞-AUC0-t)/AUC0-∞]×100。
并根据以下公式计算试验药的相对生物利用度（F值）：
F=AUCT/AUCR×100%
AUCT：受试制剂 T 的药-时曲线下面积，
AUCR：参比制剂 R 的药-时曲线下面积。
对于浓度低于定量下限的样品，在进行药动学分析时，在达到Tmax以前取样的样品应以零值计算，在达到Tmax以后取样的样品应以无法定量（ND）计算。
9.5.4.2 安全性参数
1）不良事件/严重不良事件；
2）临床症状；
3）生命体征、体格检查；
4）实验室检查，心电图；
5）……
9.5.5 药物浓度测定
撰写说明：
1．任何待测量的药物浓度，以及与给药时间相关的样本收集次数与时间都应该进行描述；
2．给药和取样与进食、姿势以及伴随用药/酒精/咖啡因/尼古丁的潜在影响之间的任何关系也应予以说明；
3．应参照出版和/或内部分析验证文件中的方法细节，来描述测定的生物学样本、样本处理过程以及测定方法。
9.5.5.1 采样流程和样本处理
血样采集
血样采集前，上肢静脉埋置留置针，每次取血约XmL。在多次采血过程中，留置导管用生理盐水或肝素钠溶液封管，每次采血前先弃去1ml含生理盐水或肝素钠的血液
空腹试验中，每周期按如下采血点分别从受试者上肢静脉采血，用于检测血浆中XXX浓度：在给药0h（给药前60min内）和给药后…h、…h、…h、…h、…h、…h……。
血样的预处理
采集的血液样品置于EDTA-K2抗凝的真空采血管内，全血样品于采集完后1h内放入离心机离心（条件设定为XXXX）。待离心操作结束后，分离血浆，取约0.8~1.0 mL分离出的血浆样品加入到已标记好的冻存管，供分析测试，其余血浆加入到备份管中，作为备份样品。
分离的血浆样品置于超低温冰箱（冰箱温度范围为-60 ~ -90℃）中冷冻保存，且样品从采集至放入冰箱不得超过2h。
生物样本的转运/交接
由临床病房样本储藏室转运至检测分析试验室过程需要使用由生物冷藏箱或干冰运输的方式，运输过程监测并记录温度，确保持续温度范围为-60 ~ -90℃，临床单位与分析单位均需留存快递单或快递单存根（如果有）、交接转运记录以及运输过程温度记录等文件。接收生物样本时，应检查样本的标识、状态、数量，留存快递单（如果有），并保存记录有样本标识、状态、数量、来源、转运方式和条件、到达日期等信息的文件，并由相关样本管理人在样本传递清单上签署姓名及日期。
空腹试验XXX个检测样品（共XXX个样品，含餐后试验XXX个样品）由XXX有限公司XXX年XX月XX日XX:XX冷链运出XXX医院I期临床试验研究室，XXXX年XX月XX日XX:XX运送至检测单位。使用XX个保温箱暂存样本，温度计1（序列号：XXXX）运输全程温控范围为XXX℃～-XXX℃，温度计2（序列号：XXX）运输全程温控范围为-XX℃～-XXX℃，温度计X（序列号：XXX）运输全程温控范围为-XX℃～-XXX℃。
空腹试验样品储存（自取样至进行分析测试）的最长时间为XX天。储存过程符合方法学验证中样品稳定性的条件。
空腹试验生物样本采集、储存和交接情况见表 7 PK血浆生物样本采集情况、表 8 PK血浆生物样本分析单位储存情况、表 9 PK血浆生物样本交接情况。
▲ 表-7：PK血浆生物样本采集情况
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周期 |
第一个样品采集日期 |
最后一个样品采集日期 |
采集样品总数 |
分析单位收到样品日期 |
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空腹第一周期 |
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空腹第二周期 |
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所有样品总数 |
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丢失样品总数 |
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样品运送条件及质量保证措施 |
采用专业的冷链运输公司运输检测样品；运输途中保证有充足的干冰确保样品处冰冻状态，同时采用温控装置全程监测样品运输途中的温度。 |
▲ 表-8：PK血浆生物样本分析单位储存情况
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周期 |
开始储存日期 |
储存温度 |
储存样品数量 |
冰箱编号 |
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空腹第一周期 |
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|
空腹第二周期 |
|
|
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|
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以下为储存过程中直至分析日的样品转移记录（若有，说明地点及以下详情） |
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周期 |
开始储存日期 |
储存温度 |
储存样品数量 |
冰箱编号 |
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NA |
NA |
NA |
NA |
NA |
|
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▲ 表-9：PK血浆生物样本交接情况
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寄送日期 |
送达日期 |
传递数量 |
接受数量 |
接收时保存条件 |
接受时状态 |
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|
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|
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|
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9.5.5.2 生物分析方法
采用HPLC-MS/MS测定血浆中XXX的浓度。所建方法严格遵循有关要求进行充分确证，确证项目包括选择性、基质效应、标准曲线和定量范围、定量下限、精密度与准确度、残留效应、稀释可靠性、提取回收率、稳定性等。结果显示，HPLC-MS/MS测定血浆中XXX的定量下限为XXXµg/mL，样本用量为XXXµL，检测线性范围为XXX～XX µg/mL，该方法用于检测血浆中XXX的浓度，特异性好、灵敏度高。具体结果详见“液质联用（HPLC-MS/MS）测定人血浆中XXX浓度分析方法的方法学验证报告”。
9.6 数据质量保证和质量控制
撰写说明：
1． 简述为确保数据的质量而实施的质量保证和质量控制体系（如未使用，应该注明）；
2． 应在附录16.1.10中提供实验室间标准化方法和质量保证程序（如使用）的文件；
3． 应描述在研究中心或中央化系统中，为确保使用标准术语并收集准确、一致、完整和可靠的数据采用的任何措施，例如培训课程、申办方人员对研究者的监查、指导手册等；
4． 应描述是否采取了研究者会议或其他步骤来培训研究者和规范试验开展；
5． 如申办方使用独立的稽查程序，则应在此提及并在附录16.1.8中进行说明，并在同一附录中提供稽查证书（如有）。
9.6.1 标准化的操作流程
申办者、受申办者委托负责本试验相关的全部或部分责任和任务的合作单位（包括临床中心、检测单位等）均已建立各自的质量保证体系，履行各自的职责，并严格遵循临床试验方案，采用相应的标准操作规程，保证临床试验质量控制和质量保证系统的实施。
9.6.2 质量控制和质量保证
临床试验启动前，研究者接受了试验方案的培训，研究人员对于临床试验方案及其各指标具体内涵有充分理解和认识。质控人员对临床试验基本条件进行了核查，确保临床试验条件能满足方案要求。
试验过程中研究者依据机构SOP和试验方案要求认真执行临床操作等工作，并真实、及时、完整、规范地进行记录。质控人员对试验流程以及相应的原始记录等进行质量核查。
试验结束后，研究单位整理相应的项目文件，经质控人员核对后，归档保存。
临床研究单位的质保部门对所开展的试验进行可实施性的稽查。当发现不符合项时，及时通知研究者和单位负责人进行改正，并追踪改正情况。
承担分析的检测实验室建立了质量保证系统，严格遵照国内、国际相关技术指南标准、实验室标准操作规程和质量控制程序进行质量核查，制定核查计划，按照计划的内容进行核查。
数据管理过程中主要QC环节为CRF的设计、审核、批准；数据库结构QC；项目发布前文档流程的QC；数据管理过程中实时对数据进行质量控制如SDV、数据管理员的数据审核等；数据库质量QC等。
9.6.3 监查和稽查
研究中心数据录入eCRF后，监查员对eCRF数据与原始记录的一致性，确保数据准确无误录入到eCRF中。监查员100%核查eCRF系统中试验数据录入是否完整、准确并与原始病历资料相一致。对于有疑问，或与原始病历资料不一致的数据项，及时提出了质疑，并督促CRC或研究者答复质疑，核查并纠正不一致的数据，确认
临床试验数据记录及时、准确、规范、完整。数据管理部门人员采用逻辑核查或手工核查方式，核查数据录入质量，对疑问的结果以质疑形式发送给研究者或CRC，由研究者或CRC核实后并进行修改。质控人员对数据管理文件、数据库数据进行核查。
9.7 统计方法及样本量确定
9.7.1 统计分析计划
撰写说明：
1． 一般会单独撰写统计分析计划，并体现在附录16.1.9中。
详细的统计方法的文件见附录16.1.9。
9.7.1.1 药代动力学
本试验所测得的血药浓度数据采用Phoenix WinNonlin8.3进行统计药动学参数。血药浓度进行非房室模型的拟合，计算各受试者的主要血药动学参数，以全面反映药物在人体内吸收、分布和消除的特点。
主要的药动学参数包括……。
关键PK数据点约定：……。
生物等效性评价
采用BES集，对两种制剂的主要药代参数Cmax、AUC0-t和AUC0-∞经对数转换后进行多因素方差分析（ANOVA）进行显著性检验，计算主要指标的几何均值比率（受试制剂/参比制剂）的90%置信区间，评价和判断药物间的生物等效性；同时列出双单侧t检验结果。参数Tmax采用非参数法（Wilcoxon 符号秩和检验）进行统计评价。
等效判断标准：当受试制剂与参比制剂的Cmax，AUC0-t，AUC0-∞几何均值比的90%置信区间在80.00%~125.00%等效区间内，认为两制剂生物等效。详细的统计分析方法请参见相应的统计分析计划。
9.7.1.2 安全性
所有安全性分析均基于安全集。
不良事件：将使用CTCAE不良事件通用术语标准报告不良事件。不良事件将包括以下总结：
1）……；
2）……；
3）……；
9.7.2 样本量确定
撰写说明：
1． 应提供计划的样本量及其确定依据，一并提供样本计算方法应连同其推导或参考文献来源；
2． 应给出计算中使用的估算值，并提供说明它们是如何获得；
3． 对于旨在显示治疗差异的研究，应指定研究设计用于检测的差异大小；
4． 对于旨在显示新疗法至少与标准疗法一样有效的阳性对照试验，样本量的确定应指定组间不可接受的最大的差异，进而能够排除研究预设的差异。
检索文献，推算XXX片受试制剂和参比制剂几何均值比和个体内变异系数，个体内变异系数约为XX%。本研究采用双交叉设计，以药动学参数（AUC，Cmax）为主要分析指标，假定α=0.05，1-β=80%，取Intra-CV=XX%，受试制剂和参比制剂几何均值比为0.95~1.05，生物等效区间=80.00%~125.00%，采用PASS（version 11.0.7）软件计算，样本量为XX例，考虑到可能出现脱落的情况，最终确定空腹组受试者例数为XX例。
9.8 研究过程或分析计划的变更
撰写说明：
1． 应该描述研究过程或分析计划的任何变更，内容包括变更的时间和原因、决定变更的过程、负责变更的个人或群体，以及进行变更时可用数据的内容和性质。
9.8.1 研究方案的修订
本研究在实施过程中未对研究方案进行修订。
9.8.2 统计分析计划的修订
本研究在实施过程中未对统计分析计划进行修订。
10、研究人群
10.1 受试者分布
撰写说明：
1．通常采用流程图描述受试者的分布，同时需要描述人数变化的原因；
2．在附录16.2.1中，还应列出入组后退出试验的所有患者名单，并按中心和治疗组，提供患者编号、退出试验的具体原因、治疗方案（药物和剂量）、累积剂量（在合适的情况下）和停药前的治疗持续时间；
3．针对停药的受试者，应注明该患者在停药时是否进行破盲；
4．研究报告也可包括其它有用信息，例如关键的人口统计学数据（年龄、性别、种族等）、伴随用药、终止时的主要效应变量。
本研究依据试验方案入选标准及排除标准严格进行受试者筛选，纳入中国健康男性及女性受试者，参与本研究筛选的受试者共XX例，5XX例受试者筛选失败，筛选失败的原因为：……。XX例受试者筛选成功并随机入组，TR序列组和RT序列组各12人，两个序列组的受试者均按照方案要求接受研究研究并完成了试验，详见图 1空腹试验受试者分布流程图。
▲ 图1-空腹试验受试者分布流程图
10.2 方案偏离
撰写说明：
1． 应描述所有重要的方案偏离，包括入组或排除标准、试验开展、受试者管理；
2． 在附录16.2.2中，应列出具有方案偏离的个体患者，如涉及多中心研究，应按各中心分类。
空腹试验过程中，未出现任何程度的方案偏离。
11、药代动力学及药效学评估
11.1 分析数据集
撰写说明：
1． 应描述分析数据集的人数及选择依据；
2． 应在附录16.2.3中提供所有从分析数据集中排除的患者信息。
空腹试验共XX例受试者参与随机化分组，其中12例分配至第一组（TR组），12例分配至第二组（RT组）。所有XX例随机受试者中，均按方案要求完成了试验，均被纳入所有分析数据集。具体分析数据集划分情况见表 10受试者统计分析集情况。
▲ 表-10：受试者统计分析集情况
|
项目 |
TRn(%) |
RTn(%) |
合计n(%) |
|
SS |
|
|
|
|
FAS |
|
|
|
|
PKCS |
|
|
|
|
PKPS |
|
|
|
|
BES |
|
|
|
|
Cmax |
|
|
|
|
AUC0-t |
|
|
|
|
AUC0-∞ |
|
|
|
11.2 人口统计学及其他基线特征
撰写说明：
1． 应在本章节递交关键的受试者人口统计学信息和基线特征，以及研究过程中可能影响结果的其他因素；
2． 在章节14.1中使用图表描述治疗组所有相关特征的可比性；
3． 应提供一个描述总体样本与其他分析组之间关系的图表；
4． 关键的试验变量将取决于疾病的特殊性质和研究方案，通常包括人口统计学变量（年龄、性别、种族）、疾病因素（既往病史、疾病相关的既往治疗、维持的伴随治疗等）；
5． 在附录16.2.4中按受试者列表提供个体受试者人口统计学和基线数据，包括实验室数值，以及随机分组的所有个体受试者的伴随用药。
11.2.1 人口统计学资料
所有受试者关键的人口统计学特征（年龄、性别、民族等）具体信息见表 11人口学资料和基线特征（FAS）。
▲ 表-11：人口学资料和基线特征（FAS）
|
指标 |
统计量/类别 |
TR |
RT |
合计 |
|
年龄（周岁） |
|
|
|
|
|
|
N(Nmiss) |
|
|
|
|
|
Mean(SD) |
|
|
|
|
|
Median(Q1,Q3) |
|
|
|
|
|
Min,Max |
|
|
|
|
身高（cm） |
|
|
|
|
|
|
N(Nmiss) |
|
|
|
|
|
Mean(SD) |
|
|
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|
|
Median(Q1,Q3) |
|
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|
|
|
Min,Max |
|
|
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|
体重（kg） |
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|
|
N(Nmiss) |
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|
Mean(SD) |
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|
|
Median(Q1,Q3) |
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|
|
Min,Max |
|
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|
|
体重指数（BMI）（kg/m2） |
|
|
|
|
|
|
N(Nmiss) |
|
|
|
|
|
Mean(SD) |
|
|
|
|
|
Median(Q1,Q3) |
|
|
|
|
|
Min,Max |
|
|
|
|
年龄组，n(%) |
|
|
|
|
|
|
<18岁 |
|
|
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|
|
18~40岁 |
|
|
|
|
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41~50岁 |
|
|
|
|
|
>50岁 |
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|
N(Nmiss) |
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|
性别，n(%) |
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男 |
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女 |
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N(Nmiss) |
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|
民族，n(%) |
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|
|
汉族 |
|
|
|
|
|
N(Nmiss) |
|
|
|
11.2.2 合并疾病
合并基本具体情况详见表 12合并疾病列表（FAS）。
▲ 表-12：合并疾病列表（FAS）
|
随机号 |
序列 |
有无病史 |
疾病名称 |
开始日期 |
目前是否仍在持续 |
结束日期 |
|
|
|
|
|
|
|
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|
|
|
11.2.3 合并用药
纳入FAS中的XXX例受试者均无既往用药和合并用药。
11.2.4 其他基线情况
基于纳入FAS的XXX例受试者进行分析。（备注：分析信息可应用统计分析报告中的信息。）
11.3 服药依从性评价
撰写说明：
1． 应对研究中个体受试者的依从性，和体液内药物浓度进行总结，并列于附录16.2.5。
空腹试验XX例受试者均按照方案要求顺利完成两个周期的给药，依从性良好。
11.4 药代动力学结果及结论
撰写说明：
1． 可分别描述血药浓度结果、药代动力学参数结果及结论。
11.4.1 血浆药代动力学结果
11.4.1.1 血浆药物浓度
空腹试验，受试者接受受试制剂或参比制剂后，整体上，两者血浆中XXX的浓度变化趋势基本一致，详见图 2所有受试者XXX平均血药浓度-时间曲线图和图 3所有受试者XXX平均血药浓度-时间半对数曲线图。
▲ 图2-所有受试者XXX平均血药浓度-时间曲线图
▲ 图3-所有受试者XXX平均血药浓度-时间半对数曲线图
11.4.1.2 血浆药代动力学结果
空腹试验共入组XX例健康受试者，所有受试者均顺利完成全部两周期的试验，均纳入PKCS、PKPS、BES。
健康受试者单次空腹口服受试制剂（T）或参比制剂（R）后，血浆中的XXX主要药代动力学参数结果见表13、生物等效性分析见表14、双向t检验见表15、方差分析见表16。
▲ 表-13：空腹试验受试制剂（T）和参比制剂（R）的XXX药动学参数（PKPS）
|
PK参数（单位）
|
Mean±SD（CV%）
|
|
受试制剂(T)（N=XX）
|
参比制剂(R) （N=XX）
|
|
Cmax(μg/mL)
|
|
|
|
AUC0-t(h·μg/mL)
|
|
|
|
AUC0-∞(h·μg/mL)
|
|
|
|
AUC_%Extrap(%)
|
|
|
|
Tmax(h)*
|
|
|
|
t1/2(h)
|
|
|
|
λz(1/hr)
|
|
|
▲ 表-14：受试制剂（T）与参比制剂（R）XXX的Cmax、AUC0-t、AUC0-∞生物等效性分析（BES）
|
PK参数
（单位）
|
受试制剂
|
参比制剂
|
T/R
(%)
|
T/R-90%CI
|
个体内变异系数（%）
|
把握度%
|
结果
|
|
T例数
|
T-GeoMean
|
R例数
|
R-GeoMean
|
|
Cmax(μg/mL)
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
AUC0-t
(h·μg/mL)
|
|
|
|
|
|
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|
|
|
|
AUC0-∞
(h·μg/mL)
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
▲ 表-15：受试制剂(T)与参比制剂(R)XXX的Cmax、AUC0-t、AUC0-∞对数转化后的双向单侧t检验（BES）
|
参数
|
项目
|
t值
|
P值
|
结论
|
|
Ln(Cmax)
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Ln(AUC0-t)
|
|
|
|
|
|
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|
|
|
|
Ln(AUC0-∞)
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
▲ 表-16：受试制剂（T）与参比制剂（R）XXX的Cmax、AUC0-t、AUC0-∞的方差分析（BES）
|
PK参数
|
统计量
|
|
自由度（DF）
|
平方和（SS）
|
均方（MS）
|
F值
|
P值
|
|
Ln(Cmax)
|
序列
|
|
|
|
|
|
|
|
制剂
|
|
|
|
|
|
|
|
周期
|
|
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受试者（序列）
|
|
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误差
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Ln(AUC0-t)
|
序列
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|
制剂
|
|
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|
|
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|
周期
|
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|
受试者（序列）
|
|
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|
误差
|
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|
Ln(AUC0-∞)
|
序列
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制剂
|
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周期
|
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|
受试者（序列）
|
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|
误差
|
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|
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11.4.2 药代动力学结论
中国健康受试者空腹状态下单次口服XXX片受试制剂和参比制剂后，主要PK参数Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的几何均值比值分别为XXX%、XXX%、XXX%，其90%CI分别为XXX%~XXX%、XXX%~XXX%、XXX%~XXX%，均完全落在80.00%~125.00%内，表明两种制剂的药代动力学参数生物等效。
11.4.3 统计/分析内容
撰写说明：
1． 在正文中描述统计学方法；
2． 在附录16.1.9中提供统计学方法的详细文件，一般包括统计分析计划、统计分析报告。
11.4.3.1 协变量调整
不适用。
11.4.3.2 脱落或缺失数据处理
撰写说明：
1． 应描述受试者脱落的情况，分析原因及影响；
2． 应描述处理缺失数据的过程，例如使用估计或推导数据。
所有的脱落或缺失数据都将视为缺失处理，不用任何结转或假设值做填充。
11.4.3.3 期中分析
撰写说明：
1． 由于BE试验相对简单，一般不进行期中分析。
不适用。
12、安全性评估
12.1 暴露程度
撰写说明：
1． 应按照服药时间、剂量等方面描述受试制剂的暴露程度；
2． 一般认为安全性分析中纳入了所有至少接受一次治疗给的受试者。
空腹试验共设计了两个给药周期，每周期每例受试者单次空腹口服XXX片受试制剂或参比制剂1片（XXX），两次给药之间相隔2天。所有受试者均按照方案要求完成给药方案。
12.2 不良事件（AE）
12.2.1 不良事件概要
撰写说明：
1． 应简述研究中出现的总体不良事件，并在其后附以更详细的列表和分析，并列出与药物相关的事件；
2． 不良反应列表可列入附录16.2.7，可提现在本章节，也可体现在“14. 参考但不纳入文本的表格、图示和图表”中。
本试验基于所有随机化受试者的不良事件列表附录16.2.7，不良事件分析见表17。
▲ 表-17：空腹试验不良事件分析（SS）
|
T药(N=XX) |
R药(N=XX) |
合计(N=XX) |
|
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例次 |
例数 |
发生率(%) |
例次 |
数 |
发生率(%) |
例次 |
例数 |
发生率(%) |
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不良事件 |
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不良反应 |
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严重不良事件 |
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严重不良反应 |
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导致脱落的不良事件 |
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导致脱落的不良反应 |
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注：不良反应判断依据：与试验药物的关系为“肯定有关”、“很可能有关”、“可能有关”判定为药物的不良反应。MedDRA版本为25.0。表中发生率的计算方式为：相应不良事件的发生人数/各组人数*100%。
12.2.1.1 服药后出现的不良事件
本试验自首次接受试验用药品后，收集受试者出现的所有不良事件（无论是否与试验用药品、试验流程相关）。本试验期间所收集的不良事件均为给药后出现的不良事件，未发生严重不良事件。
12.2.1.2 服药后与试验用药品相关的不良事件
与试验用药品相关的不良事件包括研究者判断的与试验用药品应用的相关性为“肯定有关”、“很可能有关”和“可能有关”的所有不良事件。空腹试验共XX例受试者发生XXX例次与试验用药品相关的不良事件，不良反应的发生率为XXX%。
服用受试制剂（T）后，共XX例受试者发生XX例次与试验用药品相关的不良事件，不良反应的发生率为XX%，均为XXX。所有不良反应的严重程度均为XX级，均未经研究者医疗处理，均已恢复。
服用参比制剂（R）后，共XX例受试者发生XX例次与试验用药品相关的不良事件，不良反应的发生率为XX%，均为各类检查。所有不良反应的严重程度均为XX级，均未经研究者医疗处理，均已恢复。
按照严重程度划分，所有不良事件均为1级，均未经研究者医疗处理。
▲ 表-18：不良事件按严重程度的系统分类（SS）
12.3 死亡，其他严重不良事件和其他重要的不良事件
12.3.1 死亡，其他严重不良事件和其他重要的不良事件列表
12.3.1.1 死亡
无。
12.3.1.2 其他严重不良事件
无。
12.3.1.3 其他重要的的不良事件
无。
12.3.1.4 特别关注的不良事件
无。
12.3.2 死亡，其他严重不良事件和重要不良事件描述
无
12.3.3 死亡、其他严重不良事件和重要不良事件的分析和讨论
无。
12.4 临床实验室检查评估
撰写说明：
1． 在附录16.2.8体现各受试者的个例实验室测量值列表。
各受试者的个例实验室测量值列表见附录16.2.8。
<在此进行简要概括>
12.5 生命体征、体格检查及其他与安全性相关性指标
撰写说明：
1． 分别列出生命体征、体格检查及其他与安全性相关性指标并简要说明。
12.5.1 生命体征
<在此进行简要概括>
12.5.2 心电图
<在此进行简要概括>
12.5.3 体格检查
<在此进行简要概括>。
12.6 安全性结论
撰写说明：
1． 基于上述信息，概括安全性评估结论，同时描述对药物使用可能产生的影响；
<基于上述信息，在此进行简要性讨论>
<结论>为综上所述，以上安全性数据表明，中国健康受试者单次口服XXX有限公司生产的XXX片与XXX有限公司的XXX片（商品名：商品名XXX）的安全性与耐受性良好。
13、讨论及总结
撰写说明：
1． 简要讨论研究结果、风险收益关系；
2． 概括研究结论，包括药代动力学和安全性两个方面。
13.1 讨论
本研究为一项在健康受试者中进行的单中心、开放、随机、单剂量、两周期、两序列、交叉设计的研究，以XXX有限公司的XXX片（商品名：XXX）为参比制剂，评价单剂量空腹口服XXX有限公司生产的XXX片在健康受试者中的药代动力学性质，证实其在药代动力学与原研药品的相似性。空腹试验计划入组XX例受试者，实际入组了XX例受试者，其中12例分配至TR组，12例分配至RT组，所有受试者均按照方案要求顺利完成两周期试验，XX例受试者纳入所有分析数据集。
药代动力学数据表明，中国健康受试者空腹状态下单次口服XXX片受试制剂和参比制剂后，主要PK参数Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的几何均值比值分别为XXX%、XXX%、XXX%，其90%CI分别为XXX%~XXX%、XXX%~XXX%、XXX%~XXX%，均完全落在80.00%~125.00%内，表明两种制剂的药代动力学参数生物等效。
安全性方面，<将12.6安全性结论部分复制过来>
13.2 结论
药代动力学
健康受试者单次空腹口服受试制剂和参比制剂XXX片后，血浆中XXXCmax、AUC0-t、AUC0-∞的几何均值比值的 90%置信区间（CI）均落在 80.00%-125.00%的范围内，由此可以判定两种制剂PK生物等效。
安全性
健康受试者单次空腹口服受试制剂XXX片和参比制剂XXX片（商品名：商品名XXX）后的安全性和耐受性良好。
综合以上结果，健康受试者空腹口服XXX有限公司生产的XXX片和XXX有限公司的XXX片（商品名：商品名XXX）生物等效且安全性良好。
14、参考但不纳入文本的表格、图示和图表
撰写说明：
1． 此处可放置一些数目过多占据篇幅过大的表格、图示和图表，一般包括人口统计学数据、药代动力学数据、安全性数据（不良反应列表；死亡、其他严重和重要不良事件的列表等）。
2． 列表可从统计分析报告中直接复制。
14.1人口统计学数据
▲ 表-14.1-1完成生物等效性受试者信息（BES）
14.2 药代动力学数据
▲ 表-14.2-1受试者口服受试制剂T后血浆中XXX血药浓度-时间数据
▲ 表-14.2-2受试者口服参比制剂R后血浆中XXX血药浓度-时间数据
▲ 表-14.2-3受试者口服受试制剂T后血浆中XXX的人体药代动力学参数(PKPS)
备注：*：N_first表示计算λz时的首个采样时间点的序号；N_last表示计算λz时的末尾采样时间点的序号，对这两列不进行统计描述。
▲ 表-14.2-4受试者口服参比制剂R后血浆中XXX的人体药代动力学参数(PKPS)
备注：*：N_first表示计算λz时的首个采样时间点的序号；N_last表示计算λz时的末尾采样时间点的序号，对这两列不进行统计描述。
▲ 图-14.2-5空腹试验个体血药浓度-时间曲线
▲ 图-14.2-6空腹试验个体血药浓度-时间半对数曲线
14.3 安全数据
14.3.1 死亡、其他严重和重要不良事件的列表
▲ 表-14.3.1-1严重不良事件的SOC/PT分类（SS）
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T药(N=XX)
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R药(N=XX)
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SOC名称
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PT名称
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例次
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例数
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发生率(%)
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例次
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例数
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发生率(%)
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合计
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0
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0
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0.00
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0
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0
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0.00
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注：表中发生率的计算方式为：SOC/PT相应严重不良事件的发生人数/各组人数*100%。
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▲ 表-14.3.1-2严重不良反应的SOC/PT分类（SS）
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T药(N=XX)
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R药(N=XX)
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SOC名称
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PT名称
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例次
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例数
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发生率(%)
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例次
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例数
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发生率(%)
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合计
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0
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0
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0.00
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0
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0
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0.00
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注：表中发生率的计算方式为：SOC/PT相应严重不良反应的发生人数/各组人数*100%。
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▲ 表-14.3.1-3导致脱落的不良事件的SOC/PT分类（SS）
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T药(N=XX)
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R药(N=XX)
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SOC名称
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PT名称
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例次
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例数
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发生率(%)
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例次
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例数
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发生率(%)
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合计
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0
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0
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0.00
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0
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0
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0.00
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注：表中发生率的计算方式为：SOC/PT相应严重不良事件的发生人数/各组人数*100%。
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▲ 表-14.3.1-4导致脱落的不良反应的SOC/PT分类（SS）
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T药(N=XX)
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R药(N=XX)
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SOC名称
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PT名称
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例次
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例数
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发生率(%)
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例次
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例数
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发生率(%)
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合计
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0
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0
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0.00
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0
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0
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0.00
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注：表中发生率的计算方式为：SOC/PT相应严重不良事件的发生人数/各组人数*100%。
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15、参考文献
16、附录
16.1 研究信息
16.1.1 方案和方案修订案
16.1.2 病例报告表样本
16.1.3 IEC或IRB列表 -代表性受试者书面信息和同意书样本
16.1.4 研究者及其他重要研究参与者的列表和描述，包括个人简历（1页）或同等的临床研究相关培训和经验汇总
16.1.5 主要或协调研究者或申办者负责医学专员的签名，根据监管机构的要求而定
16.1.6 如使用1批以上药物，接受特定批次试验药品/研究性产品的受试者列表
16.1.7 随机方案和编号
16.1.8 稽查证书（如有）
16.1.9 统计学方法的文件
16.1.10 实验室间标准化方法和质量保证程序的文件（如使用）
16.1.11 基于研究的发表文章
16.1.12 报告中引用的重要发表文章
16.2 受试者数据列表
16.2.1 终止研究受试者
16.2.2 方案偏离
16.2.3 疗效分析中排除的受试者
16.2.4 人口统计学数据
16.2.5 依从性和/或药物浓度数据（如可获得）
16.2.6 个体疗效数据
16.2.7 不良事件列表
16.2.8 按受试者列出的个体实验室测量值列表，如监管机构要求
16.3 病例报告表
16.3.1 死亡、其他严重不良事件或AE导致的退出的CRF
16.3.2 递交的其他CRF
16.4 个例受试者数据列表（US存档列表）
