基因芯片技术是90年代中期以来得到快速发展的分子生物学高新技术，是各学科交叉综合的崭新科学，目前主要应用于疾病的诊断与治疗和药物研究两大方向。经过几十年的探索和发展，基因芯片技术已经积累了大量数据、以其快速、准确、高通量的特点推动了生命科学、医学和检验检疫等领域的发展。
虽然基因芯片市场份额受到高通量测序的侵蚀，专业的基因芯片公司出现被并购的浪潮，但芯片技术在临床与健康应用方面仍有很多可为之处，市场前景广阔。
1、初识基因芯片技术
基因芯片（gene chip）也叫DNA芯片、DNA微阵列（DNA microarray）、寡核苷酸阵列（oligonucleotide array），是指采用原位合成（in situ synthesis）或显微打印手段，将数以万计的DNA探针固化于支持物表面上，产生二维DNA探针阵列，然后与标记的样品进行杂交，通过检测杂交信号来实现对生物样品进行快速、并行、高效检测或医学诊断，由于常用硅芯片作为固相支持物，且在制备过程运用计算机芯片制备技术，故称为基因芯片技术。
基因芯片的测序原理是杂交测序，即通过与一组已知序列的核酸探针杂交进行核酸序列测定。首先在一块基片表面固定序列已知的八核苷酸探针，当溶液中带有荧光标记的核酸序列TATGCAATCTAG与基因芯片上对应位置的核酸探针产生互补匹配时，通过确定荧光强度最强的探针位置，获得一组序列完全互补的探针序列，据此可重组出靶核酸的序列。
（基因芯片的测序原理）
（来源：英诺华公司官网）
根据载体机制不同，基因芯片可分为无机片基和有机合成物片基，前者主要包括半导体硅片和玻璃片等，其上的探针主要以原位聚合的方法合成；后者主要包括特定孔径的硝酸纤维膜和尼龙膜，其上的探针是预先合成后通过特殊的微量点样装置或仪器滴加到片基上；
根据探针合成顺序不同，基因芯片可分为原位合成基因芯片和预先合成后点样基因芯片，前者通过聚乙二醇或硅烷类化学试剂在不同位点合成不同的探针；后者需要先制备好cDNA或寡核苷酸，然后在经特殊处理的玻片、硅片或膜上点样；
根据芯片功能不同，基因芯片可分为基因表达谱芯片和DNA测序芯片，前者可对来源不同的细胞内mRNA或反转录后产生的cDNA进行检测，从而对这些基因表达的个体特异性、组织特异性等进行综合分析与判断；后者则是对大量基因进行序列分析。
基因芯片主要应用于医疗领域的基因表达分析、疾病诊断与治疗、药物研究等。其中，基因表达分析的具体应用包括分析基因表达时空特征、基因差异表达检测、发现新基因、大规模DNA测序等；疾病诊断与治疗的具体应用包括产前诊断、肿瘤诊断、感染性疾病诊断、耐药菌株和药物检测等；药物研究方面的具体应用包括新药开发、对药物的毒性评价，以及调查药物处理细胞后基因的表达情况等。
（基因芯片的应用领域）
2、基因芯片发展历程
1979年，美国布兰迪斯大学Gergen引入microarray（阵列）概念。
1986年，美国华盛顿大学米勒应用微孔板技术分析单核苷酸。
1991年，美国Affymetrix创始人合成首张寡核苷酸基因芯片。
1992年，Stephen P.A. Fodor博士在硅谷成立Affymetrix公司。
1994年，斯坦福大学制作了第一个以玻片为载体的cDNA芯片。同年，俄美科学家共同研制了用于地中海贫血基因突变筛查的基因芯片，测序速度提高了近1000倍。
1996年，美国研发出高密度基因阵列。
1997年，一张含有6166个基因的酵母全基因组芯片在斯坦福大学Brown实验室完成。
2000年，Affymetrix 收购了DNA芯片仪器公司Genetic MicroSystems和计算基因组学公司Neomorphic。同年，中国自主研发出第一款应用型基因芯片，宣告中国基因芯片时代开启。
2001年，美国安捷伦收购了基于喷墨打印技术和寡核苷酸合成化学的基因芯片制作方法。同年，基因表达协会发布基于芯片数据收集的迈阿密标准。
2004年，罗氏发布产品Amplichip CYP450，是首张FDA认证用于临床诊断的基因芯片。同年，Affymetrix的仪器和芯片制造设备通过ISO认证，旗下GeneChip® System 3000Dx获得美国FDA和欧盟CE认证，成为第一个可以分析体外诊断芯片的基因芯片系统。
2005年，美国Illunima公司发布BeadChip，进军基因芯片行业。
2014年，美国Affymetrix公司的CytoScan DX芯片获得美国FDA批准，用于染色体异常的先天性疾病检测。
2016年，Affymetrix被Thermo fisher 以13亿美元收购。
2020年，基因宝主体公司拉索生物科技有限公司宣布高密度基因芯片研发成功，打破国外企业在这一领域长期垄断市场的局面。
3、基因芯片市场概况
随着全球基因技术的发展和癌症患者人数的增加，带动全球基因芯片市场规模逐步扩大，根据数据显示，全球基因芯片市场规模逐年上涨，从2014年的39亿美元上涨到2021年的146.7亿美元。同比2020年上涨11.98%，预计未来全球基因芯片市场规模还会进一步扩大。
（来源：华经情报网）
中国基因芯片行业起步较晚，得益于国家相关政策支持和终端需求的不断扩大，目前基因芯片行业已进入产业化探索阶段，市场规模持续增长。据相关数据显示，2020年中国基因芯片市场规模为57亿元，同比2019年上涨26.67%，随着中国基因芯片技术的不断进步，未来市场规模还会逐步扩大，将保持29.8％的年复合增长率继续增长。
（来源：华经情报网）
根据数据显示，美国占据全球基因芯片市场40.1%的市场份额，中国仅占据全球基因芯片市场8.4%的市场份额，与美国的基因芯片行业还有较大差距，其他国家基因芯片市场份额为51.5%。
（来源：华经情报网）
国内基因芯片行业产业链上游主要为原材料和器械，其中原材料包括芯片基片、点样样品、探针制备，器械包括点样机和机械手，产品主要依靠进口，高精度产品仍被欧美厂商牵制；中游制造业主要产品是基因芯片诊断试剂盒和基因芯片相关仪器，其中芯片诊断试剂盒发展迅速；下游应用市场主要为医疗机构、家庭、第三方诊断外包机构。
（基因芯片的产业链）
随着中国基因芯片行业市场规模的不断扩大，越来越多的企业开始加入其中。根据数据显示，中国基因芯片企业数量逐年增加，2021年中国基因芯片企业数量为1949家，同比2020年增加了773家，2022年1-8月中国基因芯片企业数量为1791家。
（来源：华经情报网）
具体而言，中国的基因芯片市场规模持续增长主要受以下三方面原因驱动：
1. 潜在需求驱动：由于中国新生儿缺陷病发生率居高不下、恶性肿瘤患病率和死亡率逐渐提高，而基因芯片技术在产前筛查需求和肿瘤诊断中发挥重要作用，故在医学诊断领域存在巨大的潜在需求，为基因芯片市场创造发展空间。
2. 居民消费能力提高，健康意识增强：伴随中国居民可支配收入提高，对基因芯片诊断产品的消费能力增强，加之健康意识的转变，使居民接受消费级基因芯片产品和服务的主动性增强，推动基因芯片行业扩容。
3. 应用示范中心建设推动产业化：2016-2017年，中国发改委批复了35个基因检测技术应用示范中心，为人类基因组研究所、医学检验所、生物科技公司和科学院等机构提供了交流与合作的平台，为加快基因芯片产业化奠定了坚实基础。
因为基因芯片的特殊性，所以目前在临床上取得NMPA证书的产品并不多，特别是高通量基因芯片。目前世界上主流的芯片制造商有3家，分别是Affymetrix（被ThermoFisher收购）、Agilent以及Illumina。
国内基因芯片行业起步较晚，但在前期国家政策的扶持下，陆续也有一些企业进入该行业，玩家主要包括东方生物、华大基因、博奥晶典、达安基因、珠海赛乐奇、拉索生物等。
（来源：国家药品监督管理局）
4、基因芯片市场主要玩家
（一）Affymetrix
Affymetrix成立于1992年，是一家专业研发、生产、销售生物芯片的高科技公司，总部位于美国加利福尼亚州硅谷中心，致力于为客户提供完整的基因芯片解决方案以及基因芯片相关产品。公司于1996年在美国纳斯达克上市，2016年，ThermoFisher（赛默飞）宣布以13亿美金的价格收购Affymetrix公司。
公司旗下的GeneChip System 3000Dx v.2是一款经过美国FDA和中国CFDA批准、带有欧盟IVD和CE标志的芯片系统，适合基于RNA和DNA的临床检测。此外，GeneTitan全自动基因芯片分析系统实现了无需手动的基因芯片处理，提高了数据可重复性和工作效率，该系统支持16、24、96和384孔芯片板的基因表达和基因分型研究，适合对大量样品进行高通量检测。
（二）Agilent
Agilent（安捷伦）是生命科学、诊断和应用化学市场领域的高科技公司，1999年，安捷伦宣布从惠普拆分并在纽交所挂牌上市，2000年正式开始独立运营。公司为客户提供开放、灵活的微阵列实验完整技术平台体系，提供从芯片制作、样品提取、样品质量监测、样品标记、芯片杂交、芯片扫描到数据处理的全套解决方案。
Agilent在原有制作技术的基础上不断研制出新一代基因芯片，旗下的Agilent 2100 DNA分析芯片具有高灵敏度和广泛的线性动态范围，可精确测量每个片段的大小和浓度，适用于NGS技术流程中DNA片段化和文库构建等关键步骤的质量控制，能够有效提高测序数据的精确度，从而提高测序数据的质量。
（三）illumina
Illumina（因美纳）是全球基因测序和芯片技术的领导者，公司创立于1998年，总部位于美国加利福尼亚州，是遗传变异和生物学功能分析领域的产品、技术和服务供应商。2007年初，Illumina以6亿美元收购Solexa后，开始进入基因测序领域，并在其基础上不断创新，将MPS和SBS技术产品化，持续增加芯片通量，降低测序成本。
旗下Illumina Asian Screening Array BeadChip是一款专门针对东亚人群设计的高通量基因分型芯片，为群体规模的遗传研究、疾病预防筛查、药物使用等提供经济有效的解决方案。
（四）Macrogen
Macrogen公司建于1997年，创始人为韩国首尔大学医学院基因组医药研究所所长。公司致力于基因测序、疾病相关基因芯片开发、基因信息基础上的药物及诊断试剂开发等，是亚洲领先的基因技术研发与应用企业，也是第一家在韩国科技股交易所科斯达克（Kosdaq）上市的生物医药企业。
Macrogen提供DNA分析和测序服务，并开发出相关的芯片产品，可应用于癌症治疗等方面。公司旗下Macrogen Mac Array Karyo基因芯片的特异度和灵敏度较高，一项研究曾用该产品比较基因组杂交检测在新生儿染色体异常疾病筛查中的作用。
（五）Applied Microarrays
Applied Microarrays（简称：AMI）由首席执行官Alastair Malcolm于2006年创立，总部位于美国亚利桑那州立大学科技园，主要从事高密度生物芯片的研发与生产。2007年，AMI从GE Healthcare公司获得CodeLink产品的所有产权，重新接管CodeLink产品线的研制、生产和销售工作，并开发了全基因组表达阵列、SNP、microRNA和免疫测定的阵列。2021年，AMI被微流体诊断和生命科学公司肖特MINIFAB收购。
5、结语
基因芯片的应用较广泛，一次杂交可完成对待测样品多种突变位点的筛查，目前主要应用方向为个体化用药和遗传性疾病。随着二代测序价格的降低，基因芯片技术在一些领域逐步被二代测序取代，但基因芯片技术较为成熟，样本处理和数据分析相对二代测序更加简单、快速，在快速筛选上有很大优势。
此外，微流控芯片技术的引入可以实现检测自动化和一体化，进一步提升整体效率。未来，伴随精准医疗的推进，基因芯片产业化进程将加快，生产成本下降以及终端产品价格下降将刺激下游市场需求增加，为市场持续创造增长空间。
