导 读
本篇内容展开介绍了由于器官供体短缺而进行的替代疗法探索，简要介绍了目前比较成熟的心室辅助装置、血液透析人工肾、EMCO，人工眼角膜的相关的已上市产品。
（一）心室辅助装置
流行病学统计,我国心血管病现患病人数 3.30亿例，其中心力衰竭 890 万例。心力衰竭发展到终末期临床症状明显，药物治疗效果不佳，5 年生存率低于50%2。
心脏移植和心室辅助装置(ventricular assistant de-vice，VAD)是治疗终末期心力衰竭、延缓患者生命的主要手段。全球每年完成心脏移植仅6000例左右，中国每年大致完成500例心脏移植。
心室辅助装置（ventricular assist device，VAD）近年来快速发展，已成为目前终末期心力衰竭的有效替代治疗手段之一。VAD 根据辅助时长可分为持久 VAD（durable VAD，dVAD）（主要用于 >3 个月的循环支持）和临时 VAD（temporary VAD，tVAD）；根据使用方式可分为植入式 VAD、体外 VAD；根据辅助心室可分为左心室 VAD（left VAD，LVAD）、右心室VAD 和双心室 VAD（BiVAD）。LVAD 是临床最常用的 dVAD，部分右心室或双心室衰竭患者也可应用dVAD。
目前我国应用的dVAD主要有永仁心（EVAHEARTⅠ）、苏州同心（CH-VAD）、航天泰心（HeartCon）和深圳核心（CorHeart 6）。2022 年中国心脏病大会数据显示，自 2017 年以来，目前国内共有 33 家医院开展了 200 余例 LVAD 植入手术。
图 已通过美国FDA认证的VAD与国产VAD
（二）人工肾
慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)影响世界约10%的人口，当 CKD 患者发展到终末期肾病（ESRD）时，主要的治疗方式有：
1、人工肾又称肾脏替代治疗，主要指血液透析治疗，截止至2021年全球有375万名慢性肾衰竭(ESRD)患者接受透析治疗，88%的患者接受了血液透析中心(HD)治疗，1%的患者接受了家庭血液透析(HHD)治疗，11%的患者接受了家庭腹膜透析(PD)治疗，95万急性肾功能衰竭（ARF）患者接受了CRRT治疗3。
2、肾移植是终末期肾病患者最有效且生存期最长的肾脏替代方案，但术后患者需要服用抗排斥药物并定期复查。截至2022年8月26日，我国具有器官移植资质的医院超过180家，其中具有肾脏移植资质的医院有148家。总体而言，具器官移植资质的医院分布不平衡，主要集中在东南沿海，如广东、北京、山东、上海、湖南、浙江、湖北等省市，西部地区具器官移植资质的医院总体偏少。2021年全国完成肾移植12039例。
（三）人工肝
肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害，以致肝的合成、解毒、排泄及生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血功能障碍、黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群，病死率高达60%～80%4。目前临床上治疗肝衰竭的手段有: 内科综合治疗、人工肝支持系统及肝移植。最有效的治疗手段是肝移植。然而由于肝移植受肝源、伦理、高昂手术费用等因素的影响限制了它在临床上的广泛应用。
关于人工肝支持系统的Meta分析表明，人工肝治疗可分别使慢加急性肝衰竭患者短期（１个月和３个月）死亡风险降低近30%，中期（６个月及１年）死亡风险降低30%，长期（３年）死亡风险降低50%5。
人工肝支持系统主要包括人工肝主要分为生物型人工肝（BAL）、非生物型人工肝( NBAL)及混合型人工肝。其中混合型人工肝是二者的结合。
非生物型人工肝( NBAL)包括血浆置换、血液／血浆灌流、血液滤过、血浆胆红素吸附、连续性血液透析滤过、白蛋白透析等，在临床上基本已得到广泛应用。NBAL系统可清除各种毒素，改善机体内环境，降低肝衰竭患者的胆红素水平，并使肝性脑病、肝肾综合征得到改善，它可以作为肝衰竭患者向肝功能恢复或肝移植过渡的桥梁，以及帮助患者度过肝移植初期的“无功能期”。
目前白蛋白透析尤其是分子吸附再循环系统（MARS）成为非物型人工肝代表。肝衰竭患者白蛋白合成减少，且白蛋白毒素结合能力降低，MARS治疗针对这一病理生理变化，对肝衰竭失代偿患者应用白蛋白渗漏膜进行血液滤过，可安全有效地清除炎性细胞因子、与白蛋白共价结合的毒素、循环缺陷白蛋白等靶分子，恢复白蛋白的功能并增强其解毒能力，从而缓解严重肝性脑病、改善血液生化指标6。
生物型人工肝以体外培养增殖的肝细胞为基础构建体外生物反应装置，将肝衰竭患者的血液或血浆引入生物反应器，利用反应器内的半透膜与肝细胞进行物质交换，从而起到类肝样特异性解毒、合成及转化功能。当前生物型人工肝的应用尚处于实验阶段，制约其发展的关键在于肝细胞来源及生物反应器两个方面。
-理想的肝细胞源需要满足优异肝功能、足够的肝细胞数量与安全性三方面的要求7；
-生物反应器的性能直接关系到人工肝支持系统的治疗效果和安全性，理想的反应器需要具备合理的设计和高生物相容性的材料以保证肝细胞源功能发挥和患者治疗的安全性。现在主要的生物反应器有中空纤维生物反应器、支架生物反应器、磁稳定流化床生物反应器等。
生物型人工肝以美国Vital therapies公司的ELAD®系统和仝干医科旗下的HepAssis2®系统为代表。
（四）人工肺
体外膜氧合(extracorporeal membrane oxygena-tion，ECMO)是心脏外科体外循环技术的延伸，通过由主机、泵头、长效膜肺组成的人工心肺支持装备，为急性心/肺功能衰竭患者提供短期生命支持。临床上主要用于常规治疗无效的呼吸衰竭和/或循环衰竭重症患者的辅助支持、紧急心肺复苏和移植供体器官保护等。
2022年初，经统计全国共有592家医院上报开展ECMO总例数达到10656例，较前一年(6937)增加53.6%。然而，国内能开展ECMO技术的592家医院中，仅仅约有14%能持续开展，开展5例以下的医院有248家，而开展50例以上的医院54家8。限制ECMO技术普及的因素主要有：
1、医疗机构团队技术能力水平和当地经济状况；
2、国外厂家垄断导致的设备耗材的费用高。
截止至2022年国内应用的 ECMO 主机和一次性耗材，主要来源于美国的美敦力、德国的迈柯唯(MAQUET)公司提供，前者设备占据国内市场的20%左右份额，后者则占近80%9。
ECMO设备中最为关键的核心零部件是氧合器，氧合器中的核心材料是聚4甲基1戊烯（PMP）中空纤维膜，目前全球能够大规模稳定提供这种纤维膜的仅有美国3M公司旗下的Membrana公司。
PMP材料为无孔型结构同时具有优异的气体渗透性，因此在充分保证 O2/CO2 交换的同时显著降低了血浆渗漏对膜肺寿命的影响。其中膜材料研制以及中空纤维膜制备是关键所在。当设备运行时，膜丝内部是氧气流通的部分，外部则是血液循环的部分，血液中的二氧化碳与膜丝中的氧气通过压差的方式进行交换，以实现血液氧合功能10。血液在中空纤维外流动的优点是可减少剪切力从而减轻血液破坏；减少血液层流从而提高血气交换效能。
ECMO另一个关键技术是离心血泵和主机，ECMO离心血泵的技术难点在于要达到足够的输出量、最少的血栓形成及血液成分破坏（参考左心室辅助设备血泵）。
2023年1月4日，NMPA应急批准深圳汉诺医疗科技有限公司体外心肺支持辅助设备、一次性使用膜式氧合器套包注册申请；汉诺医疗完成了上亿元的A轮融资，领投方为深创投。迈瑞医疗（300760.SZ）于2022年2月通过关联公司入股汉诺医疗。
1月17日NMPA采用附条件批准方式，应急批准了航天新长征医疗器械（北京）有限公司研发的体外肺支持辅助设备注册上市；
2 月 23 日，NMPA附条件应急批准了江苏赛腾医疗科技有限公司（下称 " 赛腾医疗 "）研发的体外心肺支持辅助设备和离心泵泵头注册上市。
（五）人工角膜
根据世界卫生组织的调查，角膜盲是仅次于白内障的第二大致盲眼病。在我国角膜盲患者约为400万名，并且每年新增10万多病例11。但每年国内开展的角膜移植术仅有八千至一万例左右。角膜供体来源短缺是主要原因，在全国范围内，能开展角膜移植术的医院不到100家12。
目前，国内需要进行角膜移植的角膜盲主要集中在三类角膜疾病领域，一类是感染性角膜炎，如细菌感染、真菌感染、病毒性角膜炎等；第二类是眼外伤导致的角膜损伤；第三类是角膜变性。如果错过最佳治疗时机或药物治疗无效，将会出现角膜溃烂、穿孔或角膜瘢痕的形成，最终导致视力丧失。
角膜（Cornea）主要由无血管的结缔组织构成，厚度约1毫米，形似凸凹透镜，具有折射光线的作用，在视觉成像中起着极为重要的作用。因各类原因引发角膜混浊而导致的病患视力障碍，通过角膜移植往往是最为有效的复健方式。
图 角膜组织结构示意图（右图从上到下分别是上皮层、前弹力层、基质层、后弹力层、内皮层）
目前国内上市人工角膜主要分为两种：
-脱细胞基质角膜移植片；
异种来源的脱细胞基质支架，移植后会经历水肿-再透明过程，复明率因个体因素差异较大，且由于均不含种子细胞，仅能用于板层角膜移植，应用场景严重受限。
-人工合成角膜13；指用人工合成的透明材料植入眼部，替代患者病变混浊的角膜，恢复患者的光学通路。是用医用高分子材料制成的类似人体角膜的产品，一般包括光学镜柱和周边支架两部分。
-光学镜柱是用光学特性优良、物理化学性质稳定的透明材料制成，用以替代病变后阻碍眼球光学通路的浑浊角膜；光学镜柱常用材料有聚甲基丙烯酸羟乙酯(PHEMA）、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA）、硅凝胶、玻璃等；
-周边支架相当于连接光学镜柱和周边组织的桥梁，故而要求具有良好的组织相容性。周边支架常用材料有陶瓷、氟碳聚合物、羟基磷灰石、生物材料、聚四氟乙烯等。
图 米赫医疗产品
米赫医疗人工晶状体产品小巧，由透明的医用 PMMA 光学镜柱和钛金属支架 2 个部分构成。钛支架采用两襻式设计，缩小与眼球的接触面。镜柱直径2.5mm，长度范围为2.2mm-2.4mm。
国际市场应用最为广泛的产品为：波士顿KPro角膜（B-KPro）、AlphaCor KPro及骨-齿型KPro（OOKP）。
1、领扣型人工角膜（B-KPro）14
材料构成：
-Boston I型人工角膜：由光学镜柱（又称前板）、后板和C型钛环3个部分组成。镜柱材料为透明医用聚甲基丙烯酸甲酯（polymethyl methacrylate，PMMA），后板和钛环材料分别是医用钛和钛合金。后板和 C 型钛环将载体角膜固定在镜柱与后板之间，装配后形状似领扣样结构。
- Boston II型与I型不同的是，Ⅱ型的中央光学杆向前突出1-2mm，而目前在临床广泛使用的主要是I型
适应症：难治性角膜盲以及穿透性角膜移植术后效果极差的患者。
并发症：术后镜后增殖膜的形成，此外由于其生物相容性相对较差，术后也常出现干眼症、眼内炎症并导致青光眼、玻璃体视网膜疾病等问题。
2、AlphaCor KPro
结构组成：光学中心为柱镜结构，类似于软性角膜接触镜，周边部材料类似于海绵状结构，呈裙摆样。主要由聚２－羟乙基甲基丙烯酸酯（PHEMA）制成，其周边区域具有大孔隙结构，允许与周围的角膜组织生物整合。
它的植入主要分为两期，I期将AlphaCor植入角膜板层间，术后用结膜覆盖角膜表面，２～３个月后进行II期手术来暴露人工角膜的光学区。
适应症：泪液分泌充足的眼睛，一般只在视力降至6/60或光感时才使用，并且需要良好的视网膜及视神经功能为基础。晚期青光眼是一个相对禁忌证，而眼部急性感染期和复发性疱疹的患者移植失败率较高。
并发症：角膜后层开口纤维化闭口及光学区白色物质沉积等。
图 产品图15
3、骨-齿型KPro
结构组成：使用自体牙根－牙槽骨复合体（Stramplelli-OOKP）、软骨和胫骨作为KPro裙边的生物替代品。
基本原理：用一块颊黏膜遮盖眼表组织并通过骨－牙齿－丙烯酸薄膜来替代眼表结构。首先，医生从患者身上取出一颗犬齿和附近的骨头、韧带，将“人工角膜”嵌在牙齿中间，然后将牙－骨－人工角膜复合物移植到患者的面颊上，三到六个月后，取出生长出软组织的复合物，并把它缝合在患者的眼部表面
适应症：严重晚期Stevens-Johnson综合征，眼瘢痕性类天疱疮，大疱性表皮松解症、沙眼、化学性或机械性损伤、眼睑缺失、干眼症、多次角膜移植失败的患者，要求患者视力不能低于光感。
图 手术流程图16
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