浅谈药品稳定性试验箱如何选型_检测资讯

浅谈药品稳定性试验箱如何选型

嘉峪检测网 2023-06-19 09:26

一、药品稳定性试验箱知多少？

1、稳定性试验

稳定性试验是贯穿于整个药品研发、临床、上市及上市后质量研究的重要内容，稳定性试验的目的是考察原料药物或制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品有效期制定的依据，为药品的生产工艺、制剂处方、包装材料、贮存、运输条件等方面提供依据，同时也是产品质量标准制定的基础。

2、药品稳定性试验箱

被制药界人士称为“环境模拟专家”，通过模拟一个稳定的温度、湿度和光照等综合性环境，用来对药品失效评测所需长时间稳定的温度、湿度环境和光照环境进行测量的仪器，用于医药企业对原辅料（含原料药/原液）、药品等加速试验、长期试验、高湿试验和强光照射试验用仪器。

二、国内药品稳定性试验相关法规和指南要求

1、《中国药典》四部 2020年版9001《原料药物与制剂稳定性试验指导原则》

稳定性研究始于药品研发的初期，并贯穿于药品研发的整个过程。本指导原则为原料药和制剂稳定性研究的一般性原则，其主要适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请（NDA/ANDA）。其他如创新药的临床申请（IND）、上市后变更申请等的稳定性研究，应遵循药物研发的规律，参照创新药不同临床阶段质量控制研究、上市后变更研究技术指导原则的具体要求进行。

2、药品生产质量管理规范（2010年修订）

药品生产质量管理规范（2010年修订）重点对持续稳定性考察过程的要求，相关要求是为已上市产品设定。如第231条明确：持续稳定性考察的目的是在有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化），并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。持续稳定性考察主要针对市售包装药品，但也需兼顾待包装产品。例如，当待包装产品在完成包装前，或从生产厂运输到包装厂，还需要长期贮存时，应当在相应的环境条件下，评估其对包装后产品稳定性的影响。此外，还应当考虑对贮存时间较长的中间产品进行考察。

3、《中国药典》三部/四部9402《生物制品稳定性试验指导原则》

本指导原则前身来自国家食品药品监督管理总局通告２０１５年第１０号文《生物制品稳定性研究技术指导原则（试行）》，适用于生物制品稳定性研究设计和结果分析等。对于一些特殊品种，如基因治疗和细胞治疗类产品等，还应根据产品的特点开展相应的研究；本指导原则的目的是规范生物制品稳定性试验研究与评价，以便更加全面、科学、有效地开展相应工作，该指导原则的主要内容分为七个部分：方案制订、试验类别、试验样品、试验项目、试验条件、试验时间和结果分析。

4、《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》2015年2月5日。

本指导原则为原料药和制剂稳定性研究的一般性原则，其主要适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请（NDA/ANDA，New Drug Application/Abbreviated New Drug Application）。其他如创新药（NCE，New Chemical Entity）的临床申请（IND，Investigational New Drug Application）、上市后变更申请（Variation Application）等的稳定性研究，应遵循药物研发的规律，参照创新药不同临床阶段质量控制研究、上市后变更研究技术指导原则的具体要求进行。

5、化学药物稳定性研究技术指导原则20050318

本文为一般性原则，具体的试验设计和评价应遵循具体问题具体分析的原则。

6、《中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》20061230

本指导原则所涉及的仅为中药、天然药物注册进行稳定性研究的一般性原则，具体的试验设计和评价应遵循具体问题具体分析的原则。

7、ICH药物稳定性试验指导原则

编号	阶段	内容
Q1A(R2)	Step 5	Stability Testing of New Drug Substances and Products
		新原料药和制剂的稳定性试验
Q1B	Step 5	Stability Testing : Photostability Testing of New Drug Substances and Products
		稳定性试验：新原料药和制剂的光稳定性试验
Q1C	Step 5	Stability Testing for New Dosage Forms
		稳定性试验：新剂型的要求
Q1D	Step 5	Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of New Drug Substances and Products
		新原料药和制剂稳定性试验的括号法和矩阵法设计
Q1E	Step 5	Evaluation of Stability Data
		稳定性数据的评价
Q1F	废止	Stability Data Package for Registration Applications in Climatic Zones III and IV
		气候带III和IV注册申请的稳定性数据包

三、如何选择药品稳定性试验箱？

药品稳定性试验箱在医药研发中起到非常重要的作用，药品稳定性试验箱可以通过药品稳定性试验来明确药品可能的降解途径、初步确定药品的包装、贮藏条件和加速试验的条件，同时验证处方的合理性和分析方法的可行性。笔者梳理了如何按照最新2020年版现行版《中国药典》要求，进行药品稳定性试验箱的选型：

1、确定适用的药品种类

根据《中华人民共和国药品管理法》（2019年12月1日起施行）药品的定义是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，药品在目前包括三大类，分别是中药、化学药和生物制品等，药品稳定性试验箱选型时需要考虑是哪类药品，不同种类药品的贮存条件差别较大，《中华人民共和国药典》收载的药品贮藏温度包括冷处(2℃～10℃) 、阴凉处(不高于20℃ ) 和常温(10℃～30℃ )，如生物制品一般是冷藏保存较多，有些原液是需要冷冻保存。

2、确定用途

考虑是否需要对药品稳定性研究条件考察温度、湿度、可见光、紫外光，可分为以下4类药品稳定性试验箱。

3、确定试验需要控制的三大参数（温度范围+湿度范围+光照功能）要求

药品稳定性试验涉及一系列非常广泛而又复杂的问题，稳定性试验的目的是考察原料药物或制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，故药品稳定性试验需要控制的三大参数（温度范围+湿度范围+光照功能）是选择药品稳定性试验箱主要考虑因素，常见原料药（原液）和制剂稳定性试验条件如下表所示：

原料药（原液）稳定性试验条件

试验条件			2020版中国药典
影响因素试验	高温试验		1) 供试品开口置适宜的恒温设备中，设置温度一般高于加速试验温度10℃以上
			2) 考察时间点设定为0 天、5 天、10 天、30 天等取样。
			3) 若供试品质量有明显变化，则适当降低温度试验。
	高湿试验		供试品开口置恒湿密闭容器中，在25℃分别于相对湿度90%±5%条件下放置10天，于第5天和第10天取样，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%±5%条件下，同法进行试验；若吸湿增重5%以下，其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。恒湿条件可在密闭容器，如干燥器下部放置饱和盐溶液，根据不同相对湿度的要求，可以选择NaCl饱和溶液（相对湿度75%±1%，15.5～60℃），KNO3饱和溶液（相对湿度92.5%，25℃）。
	强光照射试验	光源种类	可选择输出相似于D65/ID65发射标准的光源，或同时暴露于冷白荧光灯和近紫外灯下。
		照度	1) 在照度为4500lx±500lx的条件下，且光源总照度应不低于1.2×106lux•hr、近紫外灯能量不低于200W•hr/m²。
			2) 关于光照装置，建议采用定型设备“可调光照箱”，也可用光橱，在箱中安装相应光源使达到规定照度。箱中供试品台高度可以调节，箱上方安装抽风机以排除可能产生的热量，箱上配有照度计，可随时监测箱内照度，光照箱应不受自然光的干扰，并保持照度恒定，同时防止尘埃进入光照箱内。
加速试验	加速试验		供试品在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下放置6个月。所用设备应能控制温度±2℃、相对湿度±5%，并能对真实温度与湿度进行监测。
	中间试验条件		如在25℃±2℃、相对湿度60%±5%条件下进行长期试验，当加速试验6个月中任何时间点的质量发生了显著变化，则应进行中间条件试验。中间条件为30℃±2℃、相对湿度65%±5%，建议的考察时间为12个月，检测至少包括初始和末次等的4个时间点（如0、6、9、12月）。
	温度敏感		预计只能在冰箱中（5℃±3℃）保存，加速试验条件25℃±2℃、相对湿度60%±5%。
	冷冻贮藏		应对一批样品在5℃±3℃或25℃±2℃条件下放置适当的时间进行试验。
长期试验	试验条件		供试品在温度25℃±2℃，相对湿度60%±5%的条件下放置。
	温度敏感		可在温度5℃±3℃的条件下放置。
	冷冻贮藏		可在温度-20℃±5℃的条件下至少放置12 个月进行考察。

药物制剂稳定性试验条件

试验条件			2020版中国药典
影响因素	高温试验		供试品开口置适宜的恒温设备中，设置温度一般高于加速试验温度10℃以上
			考察时间点设定为0 天、5 天、10 天、30 天等取样。
			若供试品质量有明显变化，则适当降低温度试验。
	高湿试验		供试品开口置恒湿密闭容器中，在25℃分别于相对湿度90%±5%条件下放置10天，于第5天和第10天取样，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%±5%条件下，同法进行试验；若吸湿增重5%以下，其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。恒湿条件可在密闭容器，如干燥器下部放置饱和盐溶液，根据不同相对湿度的要求，可以选择NaCl饱和溶液（相对湿度75%±1%，15.5～60℃），KNO3饱和溶液（相对湿度92.5%，25℃）。
	强光照射试验	光源种类	可选择输出相似于D65/ID65发射标准的光源，或同时暴露于冷白荧光灯和近紫外灯下。
		照度	1) 在照度为4500lx±500lx的条件下，且光源总照度应不低于1.2×106lux•hr、近紫外灯能量不低于200W•hr/m²。
			2) 关于光照装置，建议采用定型设备“可调光照箱”，也可用光橱，在箱中安装相应光源使达到规定照度。箱中供试品台高度可以调节，箱上方安装抽风机以排除可能产生的热量，箱上配有照度计，可随时监测箱内照度，光照箱应不受自然光的干扰，并保持照度恒定，同时防止尘埃进入光照箱内。
加速试验	基本试验条件		供试品在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下放置6个月，在至少包括初始和末次等的3个时间点（如0、3、6月）取样。
	中间试验条件		如在25℃±2℃、相对湿度60%±5%条件下进行长期试验，当加速试验6个月中任何时间点的质量发生了显著变化，则应进行中间条件试验。中间条件为30℃±2℃、相对湿度65%±5%，建议的考察时间为12个月，应包括所有的稳定性重点考察项目，检测至少包括初始和末次等的4个时间点（如0、6、9、12月）。
	温度敏感		预计只能在冰箱中（5℃±3℃）保存，此种药物的加速试验，可在温度25℃±2℃、相对湿度60%±5%的条件下进行，时间为6个月。
	冷冻贮藏		应对一批样品在5℃±3℃或25℃±2℃条件下放置适当的时间进行试验。
长期试验	基本试验条件		供试品在温度25℃±2℃，相对湿度60%±5%的条件下放置12个月
			或在温度30℃±2℃、相对湿度65%±5%的条件下放置。
	温度敏感		可在温度5℃±3℃的条件下放置。
	冷冻贮藏		可在温度-20℃±5℃的条件下至少放置12 个月，货架期应根据长期试验放置条件下实际时间的数据而定。

①温度范围：药品稳定性试验箱从以上稳定性研究条件来考虑，现在市面上通常使用到的温度范围是0～65℃，2020年版《中国药典》和ICH指南中规定了各试验条件的偏差允许范围（温度±2℃）。

②湿度范围：药品稳定性试验箱从以上稳定性研究条件来考虑，现在市面上通常使用到湿度范围在：40%～95%RH，2020年版《中国药典》和ICH指南中规定了各试验条件的偏差允许范围（湿度±5%RH）。

③光照功能：在药典中规定的加速稳定性实验的光照条件是 4500±500LX，现在市面上确定的药品稳定性试验箱的照度范围：0～10000LX，紫外：0～140uw/㎡。

另外，市面上的稳定性试验箱品牌、种类众多，那么如何选择一款最适合自身稳定性研究需求的稳定性试验箱呢？一台性能稳定的稳定性试验箱，除考虑以上要素外，还要考虑药品的包装形式，确定药品稳定性试验箱实验物品多少或重量；考虑使用场地位置/大小等环境因素，另外其验证方案和报告都需经过验证（IQ、OQ、PQ），且具备权限管理、智能报警系统、审计追踪、紫外杀菌系统、光照度自动监测和控制系统等功能来确保试品数据的完整和溯源。

参考文献

[1]中国药典、贝茵/兰贝石PPT、《环境试验设备温度、湿度参数校准规范》等

来源：注册圈

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