医疗器械无论是在研发过程中还是拿到注册证以后，都可能发生变化，这些变化有大有小，需要怎样的手续，多数企业一直是雾里看花，模棱两可。因此，笔者结合自己的经验，与同行们分享一下自己的经历。
首先，我们看一看法规背景：
《医疗器械注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第47号）规定：
第79条 注册人应当主动开展医疗器械上市后研究，对医疗器械的安全性、有效性和质量可控性进行进一步确认，加强对已上市医疗器械的持续管理。
已注册的第二类、第三类医疗器械产品，其设计、原材料、生产工艺、适用范围、使用方法等发生实质性变化，有可能影响该医疗器械安全、有效的，注册人应当向原注册部门申请办理变更注册手续；发生其他变化的，应当在变化之日起30日内向原注册部门备案。
注册证载明的产品名称、型号、规格、结构及组成、适用范围、产品技术要求、进口医疗器械的生产地址等，属于前款规定的需要办理变更注册的事项。注册人名称和住所、代理人名称和住所等，属于前款规定的需要备案的事项。境内医疗器械生产地址变更的，注册人应当在办理相应的生产许可变更后办理备案。
发生其他变化的，注册人应当按照质量管理体系要求做好相关工作，并按照规定向药品监督管理部门报告。
第80条 对于变更注册申请，技术审评机构应当重点针对变化部分进行审评，对变化后产品是否安全、有效、质量可控形成审评意见。
在对变更注册申请进行技术审评时，认为有必要对质量管理体系进行核查的，药品监督管理部门应当组织开展质量管理体系核查。
第81条 医疗器械变更注册文件与原医疗器械注册证合并使用，有效期截止日期与原医疗器械注册证相同。
仔细阅读，就会发现，医疗器械注册变更的相关手续，法规已经明确的挺清楚了，我们平时经常遇到的许可事项变更一般有四种：
1）产品型号、规格的变更
一般是删除原型号或增加新型号等情形。如某企业注册证“型号、规格”由“0.25mL；0.5mL；0.75mL；1mL；1.25mL；1.5mL”变更为“0.25 mL；0.5 mL；0.6 mL；0.75 mL；0.9 mL；1 mL；1.1mL；1.25 mL；1.4 mL；1.5 mL”。
2）产品结构及组成的变更
多为技术革新或设计缺陷导致的结构变化或配方变化。如某企业申请结构及组成变更：由“由导管、球囊、尖端、二通旋塞、排泄口组成。其中导管、球囊、尖端由硅胶制成，二通旋塞由聚碳酸酯（PC）制成。产品经环氧乙烷灭菌，无菌提供。”变更为“PPB-24F由导管、球囊、尖端、二通旋塞、排泄口组成，其中导管、球囊、尖端由硅胶制成，二通旋塞由聚碳酸酯（PC）制成；PPB-24F-S由导管、球囊、尖端、二通旋塞、排泄口、持续注水三通组成，其中持续注水三通由三通接头、单向阀公母接头、保护帽组成。导管、球囊、尖端由硅胶制成，三通接头主体、单向阀公母接头由聚碳酸酯（PC）制成，三通接头开关和保护帽由聚乙烯（PE）制成。产品经环氧乙烷灭菌，无菌提供。”
3）适用范围、预期使用人群的变更
多数为缩小适用范围或进一步规范适用范围等情形。如某企业适用范围由“主要用于产后出血时的子宫填塞止血。”变更为“用于产后出血时填塞子宫以减少出血。”
4）产品技术要求变更
一般是性能指标和检验方法的变化，以及行业里最常见的被动变更：国标升版。如某企业申请变更产品技术要求中的产品性能指标以及检测方法：
①性能指标变化项目包括动力粘度、注射器柄推挤力、溶胀度（交联度）以及注射针相关性能；
②检测方法变化项目包括外观、有效使用量测定、粒径检测、pH值、渗透压、动力粘度、重金属含量、注射器柄推挤力、溶胀度、红外鉴别、 紫外吸收、无菌试验、交联剂1，4丁二醇二缩水甘油基醚（BDDE）的残留量测定、乙醇残留量测定以及注射针性能检测方法。
以上四种类型是我们最常见到的需要监管部门审批的情形，但本文，笔者想结合自己的经验和同行们分享一下注册证上那些未载明的事项：
1）颜色
某些有源产品其注册证未规定产品颜色，如外壳原本是白色，由于市场原因，想变为绿色，这算不算实质性变更？我们对变化情况进行整体评估，就会发现，外壳颜色的变化，它不属于实质性变更。
2）主要原材料供应商变更
一般情况下，供应商的变更是不需要监管部门审批的，尤其是一些执行国、行标的原材料，如钛合金，其标准要求很统一，这种情况，更换供应商就不属于实质性变更。但也有特殊情况，如某些灵敏度很高、非标定制类的原材料，其标准要求不统一或者是要求很宽泛，我们评价产品的安全性、有效性，很可能就会有风险，这种情况，它就属于实质性变更。
3）工艺参数变更
工艺参数的变更，是每个生产企业的必经之路。虽然法规编写人员和监管部门不希望我们变，但实际生产，尤其是大批量，不可能不变化，如：
①冻干：我们在注册申报时，整个冻干过程需要5天，拿到注册后，开始连续生产，在未来长达两到三年的时间里，我们本着“工艺优化、节能降耗、减轻患者负担”的宗旨，进行技术改进，冻干过程由5天变为3天，这算不算实质性变更？同理，对变化情况进行整体评估，依然会发现，它不属于实质性变更。
②生产中，某个过程是湿热灭菌，现在要变成辐照灭菌，这属于实质性变更，因为它是截然不同的两种方式。
③初包装，原本是塑料瓶，现在变成了玻璃瓶，这也是实质性变更。
④………….
以上几种情况，是生产企业经常遇到且十分纠结的一些事，什么是“实质性变更”，这个把控尺度，除了来源于企业自己的风险评估，还取决于法规的强制要求以及监管部门的认知和态度。如有源产品许可事项变更注册时，是否需要进行检测：若电气元件不发生变化，发生其他变化的，需对产品的变化情况进行整体评估，如外壳构造改变、设备整体密封性能改变，变化部分如不涉及电气安全标准或电磁兼容标准的要求，则无需另行检测；如变化部分涉及电气连接、影响电气安全标准/电磁兼容标准要求，需重新判定或评估，对变更部分涉及的性能指标应一并进行检测。
但，无论是实质性变更还是非实质性变更，企业都应按照设计开发变更的要求，进行各种验证及内部控制。众所周知，实质性变更需要监管部门审批，那非实质性呢，除了满足内部的质量体系要求外，还要依据《医疗器械注册与备案管理办法》第79条：在变化之日起30日内向原注册部门备案。
最后跟大家分享一个小的知识点：什么是备案？备案不是审批，是信息告知，是企业在保证产品安全、有效的前提下，可以自行优化变更的一种方式。
