辅料中的活性杂质即使在微量水平上也会引起药物产品的降解或蛋白质的修饰，从而影响药物的稳定性和质量。
而且供应商通常不对辅料中的某些杂质进行测试或控制。例如，甲醛可以通过聚乙二醇(PEG)和聚山梨酸酯氧化形成。但它通常不会在辅料中进行测试，虽然明确它会导致蛋白质交联和加合。
因此辅料的选择不仅应该基于辅料的功能性，而且还应该考虑到与API和其他辅料的兼容性。此外，包装也是一个重要的组成部分。
吐温中多种降解杂质的产生
辅料中常见的杂质主要包括以下几种
过氧化物
药物的氧化主要来自辅料中的过氧化物，特别是一些聚合物辅料：聚山梨酯吐温、聚乙二醇（PEG)、聚维酮、克罗维酮、羟丙基纤维素（HPC)等。
辅料中的过氧化物主要存在形式有过氧化氢(H2O2)、氢过氧化物(ROOH)和有机过氧化物(ROOR)。
辅料中的过氧化物主要来源有两种：
制造过程中加入：聚合物的制造以及纤维素的漂白都需要过氧化物，在辅料的纯化中很难完全去除。
降解产生：生产/储存/运输过程中接触活性氧物质，会氧化降解产生活性过氧化物。
由于过氧化物产生受到多种因素的制约，所以经常同一供应商生产的辅料之间也会存在不同的过氧化物浓度。
辅料中的过氧化物主要和药物发生三种形式的氧化反应：
亲核加成：比如迈克尔加成反应，将会导致产生环氧杂质
活性基团氧化：含有胺/硫醚等官能团氧化成N-O化合物和亚砜
金属催化的自由基反应
一些药物中为了抵抗氧化作用，通常会加入一些抗氧化剂：
丁基羟基茴香醚(BHA)
丁基羟基甲苯(BHT)
生育酚
抗坏血酸
没食子酸丙酯等
抗氧化需要根据不同环境灵活选择。
比如在疏水体系中，BHT脂溶性好，比BHA抗氧效果更好；
当然除了加入抗氧剂，也可以通过调节局部环境的PH值、氮气置换、包装内加入氧气吸收剂等方式。
醛
一些辅料，如PEG、聚山梨酯、HPC、普瑞酮、海普鲁糖和淀粉，可能含有微量的小分子醛类杂质，如甲醛和乙醛。
小分子醛与辅料形成不稳定的共轭物。
例如，甲醛本身就是一种气体。然而，当甲醛存在于聚合物赋形剂中时，甲醛可以牢固地结合并嵌入到聚合物中。
含有这些活性杂质的辅料药品有形成降解物的风险。
PEG氧化降解成醛和酸
有机酸
药用辅料中的酸以甲酸、乙酸和其他低分子量有机酸为主。
这些酸通常和含有羟基的聚合物辅料(如PEG)生成酯的形式存在
一般来说，酸的分子量越低，酸的扩散性和反应性就越强。因此，甲酸通常是固体制剂中主要问题的来源。
甲酸存在于几种聚合物中，如聚乙二醇(PEG)和聚乙烯醇(PVA)中。聚乙二醇中的甲酸是在自由基和活性氧物种的参与下形成的。
由于一些脂肪酸的低溶解度，它们会形成可见和亚可见的颗粒，造成药品质量问题。因此降低聚山梨酯中硬脂酸的含量会降低形成不溶性颗粒的风险。
还原糖
小分子药物可以与还原糖反应形成加合物。
小分子药物与还原糖的反应通过形成亚胺离子和席夫碱(美拉德反应)，并通过连续的复杂共轭反应进一步生成Amadori产物和高级降解产物。
糖基化是还原糖与蛋白质胺基反应的一种反应，糖基化也会导致小分子和大分子产品变色。
为了避免糖基化，大多数生物制品都用生理盐水稀释，而不是用5%的葡萄糖输注。
小分子药物和还原糖的反应
元素杂质
辅料中残留的金属除了会引起毒理学关注以外，更重要的是可以催化药物氧化。
痕量的金属也可以导致药物降解，通过以下三种形式：
将分子氧还原为超氧化物，进而与药物发生反应
通过催化分子氧，促进药物的双电子氧化
发生Fenton反应，产生羟基自由基
添加金属螯合剂，如EDTA、DTPA、柠檬酸、富马酸或苹果酸，可以有效控制过渡金属的催化氧化。
碘代造影剂中会发现铜催化的掉碘杂质，因此大多数造影剂中都可以检测到EDTA的存在。
卡托普利中加入EDTA是为了防止微量铜催化硫醇成二硫化物。
组氨酸是蛋白质类药物产品中常用的缓冲剂，也是铜的络合剂，可以作为铜杂质的来源。
蔗糖和海藻糖常用于冻干保护剂，也经常会将金属引入到制剂中。
使用哈氏合金罐代替316不锈钢可以有效减少铁离子的浸出。
亚硝酸盐
亚硝酸盐和硝酸盐也被发现存在于一些药物辅料中。
比如微晶纤维素、淀粉、淀粉乙醇酸钠、聚维酮、克罗维酮和乳糖等。
辅料中含有的硝酸盐和亚硝酸盐，可能导致加合物的形成。
亚硝酸盐能与弱碱性药物中的胺反应生成N-亚硝基加合物。这些加合物可能致癌。
控制策略
1：处方设计
避免使用含有与药物不相容的活性杂质的辅料。强制降解和赋形剂相容性研究提供了这方面的知识，应该在开发的早期进行，以便可以进行赋形剂的替代。
2：辅料级别
供应商已经开始提供醛类和过氧化物含量较低的辅料。比如高纯度的吐温80，低过氧化物等级的聚维酮。
3：辅料的包装和储存
暴露在光、氧、湿度和高温下都会导致过氧化物形成增加。将辅料(如聚维酮和克罗维酮)储存在密封的铝箔袋中将有助于最大限度地减少过氧化物的生长。
4：辅料的质量标准
辅料中活性杂质的标准应根据产品开发和稳定性历史得出。
5：生命周期管理和持续改进
辅料中活性杂质的控制策略在产品注册时不应被认为是“固定的”。应继续积累有关杂质与产品稳定性之间相互作用的信息，并进行相应的控制策略调整。
参考文献：Reactive impurities in large and small molecule pharmaceutical excipients e A review
