科技的发展为医学领域提供了更精密的仪器设备，使医疗器械得到了快速的发展。为了满足临床诊疗的需要，医疗器械的产品创新越来越多，对医疗器械的质量需要建立系统、标准化的管理体系。医疗器械临床试验是评价医疗器械安全性、有效性的重要手段之一，为了保证临床试验中获取的临床数据的真实性、准确性和科学性，对临床试验全过程的质量管理成为必不可少的环节［1］。近几年，国家药械监管部门( 以下简称: 国家药监局) 正在逐步建立和完善医疗器械临床试验的相关法规，通过规范、科学的监管措施来提高医疗器械临床试验的安全性、有效性，保障人民群众的生命健康。随着对医疗器械临床试验认知的提高，各个医疗器械临床试验机构也在积极探索更恰当有效的临床试验质量管理体系。然而，相关研究结果显示医疗器械临床试验仍然存在质量管理不到位、质量管理体系不完善等现象，例如，医疗器械临床试验人员水平参差不齐、受试者权益未得到充分保护、临床试验数据质量不高等风险。本文旨在通过对医疗器械临床试验现状的总结分析，探讨建立适宜的指标评价体系，为持续改进医疗器械临床试验质量管理体系提供思路。
1.医疗器械临床试验的现状
1.1医疗器械临床试验相关法规政策
医疗器械临床试验，是指在符合条件的医疗器械临床试验机构中，对拟申请注册的医疗器械在正常使用条件下的安全性和有效性进行确认的过程，其质量影响对医疗器械安全性和有效性的评价。因此，临床试验的质量管理显得尤为重要。2014年原国家食品药品监督管理总局发布了《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》，以指导体外诊断试剂临床试验工作。2016 年，总局发布了《医疗器械临床试验质量管理规范》 ( 以下简称:《规范》) ，明确各方职责，加强监督监查，将《规范》中的要求落实到各个环节。2018 年，国家药监局组织制定了《医疗器械临床试验检查要点及判定原则》用于指导医疗器械临床试验现场检查工作。医疗器械的发展离不开政策法规的支持，为了规范临床试验操作，保障人民的用械安全，我国在不断修改完善医疗器械相关法规( 表1) 。
国内医疗器械临床试验机构的分布情况医疗器械临床试验最早是参照药物临床试验规范进行，在 2018 年之前大多数的医疗器械临床试验是依托药物临床试验机构完成的。然而医疗器械临床试验和药物临床试验在试验审批、试验周期、风险管理和研究人员资质等方面都存在很大差异，详见表 2。虽然医疗器械和药物临床试验都遵循药物临床试验管理规范( good clinical practice，GCP) ，但由于医疗器械具有一定的特殊性，具体的标准操作规程 ( standard operatingprocedures，SOP) ，仍需要在大量的试验中探索。因此，为了更好地满足医疗器械临床试验的需求，原国家食品药品监督管理总局于 2017 年发布《医疗器械临床试验机构条件和备案管理办
法》( 以下简称《备案办法》) ，于 2018 年 1 月 1 日开始实行医疗器械临床试验机构备案制，2019 年之后，医疗器械申办者应当选取在备案系统中备案的医疗器械临床试验机构。根据国家药监局的数据统计，截至到 2018 年 12 月 31 日，国内备案的医疗器械临床试验机构有 676 家，到了 2022 年8 月底，机构数量达到1 130家，总体增长了 40%。不同地区、省份的医疗器械临床试验机构的备案
数量不同，广东省机构备案数量占据第一( 120家) ，见图 1。机构的数量与该地区的经济发展和资源分配有着密切的关系，2022 年上半年全国各省的 GDP 中，排名前四的分别为广东省、江苏省、山东省和浙江省，这与各省的医疗器械临床试验机构数量有所呼应。
2.医疗器械临床试验存在的问题
随着备案制的实施，医疗器械临床试验机构的增加，在一定程度上缓解了机构数量不足，难以支撑大量临床试验的问题。而在发展的同时，医疗器械临床试验面临的问题也逐渐显现，本文总结了医疗器械临床试验存在以下几个方面的问题:
2.1 人员资质
《备案办法》中仅要求参与创新医疗器械产品和需要审批的第三类医疗器械临床试验的主要研究者应具有高级职称并且参加过 3 个以上的药物或医疗器械临床试验，对其他类医疗器械临床试验的研究者未作要求。因此，可能会出现研究者没有项目经验，对试验过程不够熟悉，对医疗器械 GCP 的了解也不够深入的情况。且医疗技术的快速发展，医疗器械的型号、种类也变得繁多复杂，研究人员对医疗器械的结构、原理和性能等方面缺乏足够的认识和了解，对器械的使用和日常管理维护可能存在一些错误，导致医疗器械设备出现故障，其安全性也会受到影响。
临床研究协调员( clinical research coordinator，CＲC) 是申办者、伦理委员会、医疗机构、研究者和受试者等多方之间联系的纽带，是协助研究者高质量地完成临床研究的关键因素之一［7］。目前，由于大多数 CＲC 是由临床试验管理组织( site management organization，SMO) 公司派遣到医疗机构，存在因不同的 SMO 公司管理制度不同，可能导致 CＲC 的培训不到位、经验不足、个人能力差距较大等问题。近年来，面对薪资、职称、任务繁重等原因，CＲC 由半永久性角色转变成了高流动率的角色，作为临床研究不可或缺的部分，CＲC 的不稳定可能给患者带来压力，招聘和再培训新人才给临床研究团队增加压力。
此外，在整个医疗器械行业中，缺少有专业知识背景的人才，医疗器械所对应的核心学科是生物医学工程专业，而据不完全统计预测本科每年该专业招生5 000人，与预计所需医疗器械类本科层次人才14． 3万人相比甚远。《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》的发布和国务院深化“放管服”改革要求，我国医疗器械生产经营企业呈现增长态势，同时对人才的需求量增大，供不应求的现况不利于医疗器械行业的发展。因此，建立与医疗器械行业发展趋势相匹配的人才培养体系是亟需解决的。
2.2 临床试验数据质量控制
临床试验数据是医疗器械临床试验质量评估的关键，数据质量问题会对患者的用械安全产生极大的影响，因此数据的真实性、完整性对于医疗器械安全有效的评估尤为重要。2016 年，总局发布关于开展医疗器械临床试验监督抽查工作的通告，以回顾性检查方式对医疗器械临床试验进行监督检查，在近几年的抽查工作中发现存在以下问题，①临床数据不能溯源，如对人类基因试剂盒开展临床试验，未在荧光定量 PCＲ 仪器( 该试验操作设备)操作系统中查询到该临床试验的使用痕迹记录;②原始数据与临床试验报告或统计分析数据不一致，如临床机构保存的可溯源的术后随访例数与注册申报资料的临床试验总结报告随访例数不一致; ③重复使用样本，如记录的临床试验样本检测时间与其他样本检测时间有部分重叠等真实性问题。临床试验数据是医疗器械注册申请的凭证，是对保障患者用械安全的基础，提高医疗器械临床试验的数据质量管理亟待解决。
2.3临床试验质量管理体系
医疗机构对医疗器械临床试验质量管理多采用三级质控模式，一级质控层多为研究生、医师或护士，主要研究者进行二级质控，三级为医疗机构质控层，然而在实践中发现三级质控模式的应用并不到位。一、二级质控层由于临床和科研的压力，对质控管理投入的精力就会大打折扣，导致一、二级的质控层没有发挥预期作用，增加了项目风险，同时增加了三级质控的压力。但大部分机构对医疗器械临床试验质量管理还未形成一个全过程的监管体系，通常只在试验开始前进行质量控制。由于各个质控层的管理制度不够完善，缺少相应 SOP，使得各质控层不能及时发现自己监控范围内出现的问题，同时各层之间缺乏交流沟通，也是造成方案违背的原因之一。不仅医疗机构需对医疗器械临床试验进行质量控 制，申 办 者/合 同 研 究 组 织 ( contract research organization，CＲO) 、有关部门( 如省、国家药监局，伦理委员会等) 同样需对临床试验质量进行把控。申办者应对医疗器械临床试验的真实性、合规性负责，承担医疗器械临床试验的主体责任，申办者的质量管理体系应覆盖医疗器械临床试验全过程，包括医疗器械临床试验机构和主要研究者的选择、临床试验方案的设计、医疗器械临床试验的实施、记录、结果报告和文件归档等。而目前申办者在建立临床试验质量管理体系方面存在一些问题，在试验方案的设计上缺乏专业的知识背景，导致试验方案的依从性差; 在试验的实施上，申办者/CＲO 派遣的临床研究监查员( clinical research associate，CＲA) 对医疗器械临床试验和相关的法规了解甚少，缺少合理恰当的监查计划和 SOP，对监查未作详细记录，与申办者和主要研究者的沟通较少，不能及时将信息反馈给研究者并要求其做出整改。部分医疗器械临床试验尚未配备 CＲC，也会导致试验的总体质量不高。为了各方更有效地对试验质量进行监督控制，制定临床试验质量管理指标体系，可以更明确地指出质量控制中存在的风险点，进一步指导各方的质控工作。
3.MD临床试验质量管理指标体系研究
医疗器械临床试验的质量管理，主要是指通过质控步骤和独立于临床试验的质量保证管理部门按照 SOP 进行系统检查、评价从而达到质量的保证［16］。借鉴国内外质量管理评估模型或体
系，提出建立指标体系对临床试验质量管理的效· 45 · Chin J Clin Pharmacol Ther 2023 Jan; 28( 1)果进行评价的方案，对于持续改进医疗器械临床试验质量管理有所帮助。
3.1指标体系建立原则
医疗器械临床试验质量管理指标体系维度设计，应遵循科学性原则、系统性原则、可操作和可量化原则、全过程标准化等原则。
(1) 科学性原则: 注重医疗器械临床试验发展的真实情况和问题，准确地描述医疗器械临床试验质量管理的结构和内容。
(2) 系统性原则: 指标体系的构建要具有层次性，自上而下，结合《医疗器械临床试验设计指导原则》《医疗器械临床试验检查要点》，设计的指标体系要覆盖全部环节的重点。
(3) 可比、可操作和可量化的原则: 各指标应该简洁明了，便于收集，应具有很强的现实可操作性和可比性，评价指标也应容易量化，评价结果尽量客观，减少主观因素带来的偏倚。
(4) 全过程标准化原则: 通过专家咨询、文献调研、对标国际标准、遵循 GCP 等原则建立指标体系，指标体系的建立旨在能够支持和帮助医疗器械临床试验质量持续改进，更科学、准确的评价医疗器械的安全性和有效性。
3.2 指标体系的设计
全 球 基 准 评 估 工 具( global benchmarking tool，GBT) 是世界卫生组织( World health organization，WHO) 用于评估国家监管体系的工具，GBT + MD( medical devices) 是用来评估包括体外诊断试剂在内的医疗器械国家监管体系，GBT + MD 在临床试验监管板块中，设置了“法律法规、准则和指南”、“有效的组织和良好的治理”、“人力资源”、“监管流程的建立与实施”、“透明度、问责制和沟通”以及“监控监管绩效和产出的机制”6 类评估主指标。
在此基础上，依据《医疗器械临床试验质量管理规范》和《医疗器械临床试验检查要点和原则》，文献调研和德尔菲( Delphi) 法，对医疗器械临床试验质量管理环节的风险要素进行分析梳理，结合医疗器械临床试验的实际情况，设计指标，如表 3。
4.医疗器械临床试验质量改进策略
医疗器械临床试验质量管理指标体系的构建，可以开展医疗器械临床试验的医疗机构进行评价，了解医疗机构对医疗器械临床试验质量管理的水平，以能够有找准方向，有针对性地持续改进质量管理中存在的短板。
4.1 建立基于风险的质量管理体系
基于风险的思维是质 量 管 理 体 系 的 核 心 理 念。将 计 划( Plan) -实施( Do) -检查( Check) -处理( Action)PDCA 循环和基于风险思维有效结合，使其贯穿质量管理体系全过程［18］，有效的风险管理体系包括质量方面，通常需要制定相关制度、流程标准化、通过绩效指标进行监测、向内部和外部利益
相关者报告绩效以及进行必要的改进。风险评估包括分析、识别和评价，通过一套定性规则进行，确定风险和影响因素的地方，随后可以对其进行分类，以便进一步决策。基于风险的方法不仅需要策略，还需要使用工具去衡量风险中的关键指标，关键指标和基于风险的管理体系应更加注重研究对象的安全性和数据完整性［20］。指标体系的构建需要科学性、可行性。通过对医器械临床试验可能存在的风险进行罗列，如临床试验方案违背和偏离风险、伦理审查风险以及临床试验机构、主要研究者缺乏经验等风险，并对标WHO-GBT 中的指标，初步设定指标条目，通过德尔菲法和层次分析法将条目更加精细化，准确化。指标体系的应用可以快速的，持续的对风险进行分析、识别和评价，最后根据风险等级采取相应的改进措施。
4.2利用信息系统，提升试验数据质量
信息时代的到来使得人类的生活更加便捷，大数据、信息化、互联网已逐渐嵌入各行各业的发展，包括医疗行业。医疗器械临床试验中临床试验数据真实性、完整性成为现在一大问题。解决数据不能溯源、原始记录与临床试验报告或统计分析数据不一致、数据修改未标明原因等问题，电子信息系统是最有效的方法之一，如医院信息系统( hospitalinformation system，HIS) 、实验室信息管理系统( laboratory infoemation management system，LIS) 、电子数据采集( electronic data capture，EDC) 系统等能够更好地保障数据的真实性。除了利用外在信息系统改善临床试验试验数据质量之外，建立内部数据管理体系也是必不可少的步骤。设立组织结构，明确各个部门的职责; 制定管理制度和 SOP; 对人员进行培训，提高对数据收集质量的管理，体系的建立与完善能够让信息系统发挥出更大的作用，输出更准确的结果。
4.3加强医疗器械临床试验专业人才培训
医疗器械临床试验机构应制定完善的培训制度，加强对医护人员的培训，定期进行针对性培训，提高对医疗器械临床试验的风险意识和 GCP 意识。机构也可以制定相关的晋升或奖励制度，以激发研究人员对培训的热情和自主学习的积极性。此外，申办者应向研究团队成员组织医疗器械GCP 培训，对试验方案和操作流程、知情同意书和试验资料的填写以及试验器械的操作管理等
进行重点学习，以确保临床试验规范实施。除此之外，为了提高临床试验的质量，应由主要研究者对 CＲC 进行甄选，而不是被动接收; SMO 公司也应该提高单独承接临床试验的 CＲC 最基本的要求; 医疗机构要对 CＲC 有针对性的培训，包括GCP 培训、机构内部 SOP 培训等内容，使其熟悉流程，提高工作效率。另一方面，加快设立专门培养医疗器械制造相关人才的医疗器械工程专业，完善学科体系架构，建设实训实践基地，实现医疗器械行业人才的精准培养。
5.结语
临床试验是验证医疗器械安全性、有效性的重要环节，为了保障受试者的安全和健康，对各方参与医疗器械临床试验进行严格的监督审查，对临床试验质量实施全过程的管理。从申办方到医疗机构再到项目的研究者，各参与方都要遵循医疗器械法律法规，按照制定的 SOP 严格执行。申办方应对试验项目承担起主体责任，以人民健康为前提，建立企业内部的质量管理体系并做到有效运行，派遣具有专业知识和经验的监查人员对试验进行监督，同时要保证试验方案的科学性和可操作性。医疗机构作为医疗器械临床试验的载体，应满足试验所需的条件，具有独立的医疗器械临床试验机构、专业的研究团队、完善的质量管理体系和 SOP，除申办方组织的相关培训外，机构内部也应有针对性的培训，并制定相应的考核和鼓励制度，以检验培训的效果和激发研究者学习的热情，对临床试验项目投入更多的精力和时间。研究者作为临床试验的执行者，应熟悉所开展的医疗器械临床试验项目，对试验记录、病历报告表、医疗器械出入库和使用记录等相关材料的书写要清晰准确，以供后期的检查和溯源。医疗器械临床试验质量的高低影响医疗器械使用风险的大小。在促进医疗器械快速发展的同时，要重视对临床试验质量的监督管理。质量指标是质量改进的重要工具，通过构建医疗器械临床试验质量指标体系，对临床试验质量管理进行评估，定位到质量管理的每一个环节，能够显示出质量管理中的薄弱环节，持续改进质量管理过程中存在的不足，将健康发展落到实处。
文章来源于《医疗器械临床试验质量管理及指标体系研究》戴加惠、孙思嘉、解雪峰 安徽医科大学药学院，安徽省药品监管科学研究中心， 安徽省炎症与免疫性疾病实验室。
