前言
安全、有效、质量可控，是药品三大属性。质量可控，是药学研究工作持之以恒追求的目标。药品从青苗走向开发，再逐步走向市场，质量保障工作也从最初的“不成熟”逐渐走向多体系多方面的助力加持。为了系统的对药品全生命周期进行质量支撑，尤其是产品进入到临床后期乃至上市，质量风险管理和药品质量体系的建设就非常重要。基于此，总结此文，对药品质量风险管理和体系建设相关内容进行概述、分析、讨论。
一、 质量风险管理的内容&功能
质量风险、合规风险、运营风险、财务风险、战略风险，等等...是制药企业运行过程中所必须持续关注的风险项目。对于制药企业的药学研究工作，质量风险是药学研究持续关注的重点内容。ICH指导原则对此进行过重点关注，现梳理重点内容如下。
➣ 风险VS风险管理
所谓风险，通常是指危害发生的可能性和该危害严重性的组合。然而，要使各利益方在应用风险管理方面达成共识是很困难的，因为各个利益相关方可能会意识到不同的潜在危害，并且对每个潜在危害的发生可能性和严重性也可能有不同的判断。此外，主观性可直接影响风险管理活动和决策的有效性。
当发生质量问题时，实施质量风险管理可以有助于做出决策。在开发阶段及验证活动中，质量风险管理是建立知识和理解风险情形的一部分，以便在技术转移期间作出适当的风险控制决策，并在商业化生产阶段使用。有效的质量风险管理可促进在全生命周期中做出更好、更及时、更有依据的决策，能够向药品监管部门更好地证明公司具有处理潜在风险和避免问题的能力，从而对监管的范围和程度产生有益的影响。
➣ 质量风险管理的原则
质量风险管理的两个基本原则：
1）质量风险的评价应当基于科学知识，最终目的是保护患者（注：质量风险包括产品可及性可能受到影响，导致潜在患者伤害的情况）。
2）质量风险管理实施过程的深度、正式性程度和文件化程度都应当与风险水平相适应。
➣ 质量风险管理基本流程
质量风险管理是对贯穿于药品生命周期中的质量风险进行评估、控制、沟通和回顾。程序化过程中重点内容如下：
1）质量风险管理活动根据需求可配备相应领域专家（如：质量、产品开发、商务开发、工程、法规事务、生产运营、销售和市场、供应链、法律、统计和临床）以及熟悉质量风险管理流程的人员。
2）启动和策划质量风险管理的步骤可包括：明确问题和/或风险疑问，包括识别潜在风险的相关假设；收集与风险评估相关的潜在危害源、危害或影响人类健康的背景信息和/或数据；确定负责人和必要的资源；规定风险管理流程的时限、交付成果和适当的决策层级。
3）风险评估，首先要确定危害源。危害源识别指依据风险问题或问题描述，系统地运用信息来识别危害源。而风险分析是对所识别危害源的相关风险进行估计，是将危害发生可能性和严重性相结合的定性或定量过程。风险评价是将已经识别和分析的风险与给定的可接受标准进行比较。PS：风险评估结果可以是风险的定量估计，也可以是风险的定性描述。
4）风险控制，可能会关注以下问题：风险是否高于可接受水平？什么措施可以用来降低或消除风险？什么是利益、风险和资源间合适的平衡点？控制所识别风险时是否会引入新的风险？
5）沟通可能包括以下相关方：例如，监管者和制药行业之间、制药企业和患者之间，或者在公司、行业和监管机构内部等。无需对每项风险的接受进行沟通。在行业和监管机构之间，可以通过法规和指南中规定的途径沟通有关质量风险管理决策。
6）风险回顾，应当建立对事件回顾和监控的机制。应当考虑最新的知识和经验对风险管理过程中的输出结果进行回顾。当启动质量风险管理流程后，应当将该流程持续用于可能影响初始质量风险管理决策的事件，无论这些事件是计划内（例如，产品回顾、检查、审计、变更控制的结果）或计划外（例如，失败事件调查、召回的根本原因）[1]。
➣ 风险管理应用场景
制药行业质量风险管理在以下场景中均可实施：
1）研发；
2）厂房、设备和设施；
3）物料管理；
4）生产；
5）实验室控制和稳定性试验；
6）包装和贴签。
▲ 图1-1 典型的质量风险管理流程图[2]
二、 质量风险管理工具
ICH指导原则对于质量风险管理工具的推荐主要为：
1）基本风险管理引导方法(流程图，检查表等)；
2）失效模式与影响分析(FMEA)；
3）失效模式、影响与关键性分析(FMECA)；
4）故障树分析(FTA)；
5）危害源分析及关键控制点(HACCP)；
6）危害源及可操作性分析(HAZOP)；
7）初步危害源分析(PHA)；
8）风险排序及筛选；
9）支持性统计工具，等等。
另，国内有研究者在上述工具介绍的基础上，还推荐了下述3种常见的风险管理工具[3]。
➣ 因果图
由果导因。是将生产中可能影响药品生产质量的诸多原因归纳成原因类别，原因类别下面又分为子原因类别，依次这样一级一级的分级下去，最后找出具体的原因，这种风险管理工具根据找出的原因可以画出鱼刺样图形，所以因果图也叫鱼刺图。在药品实际生产过程中，导致药品质量问题的原因很多，通过对这些因素的全面查找和一一分析，最终找出他们之间的因果关系。
▲ 图 2-1 因果图构建举例[4]
➣ 排列图
从多个原因寻找关键原因。主流观点认为，在多数不合格产品及引起产品的损伤中，主要是由相对少数的原因引起的，并将生产过程中的质量问题分为“关键的少数”和“次要的多数”。一旦明确了“关键的少数”，就可以消除主要引发原因，避免由此所引发的损失，从而达到预期效果。
▲ 图 2-2 排列图举例-实验室内部审核不符合项分布[5]
➣ 危害分析和关键控制点
系统地保证产品质量可靠性和安全性的主动预防性方法。主要是用技术和科学原理去分析、评估、预防和控制风险或是对产品的设计、开发、生产和使用所产生的危害的后果的控制。这种工具的应用，要求对产品和工艺的理解足够深刻、足以支持关键控制点的设定，这样才能真正监控生产过程中的关键点，此工具才能发挥最有效的作用。使用时，其分析流程主要有以下几个步骤：列出过程每一步的潜在危害，进行危害分析和控制；确定主要控制点；对主要控制点建立可接受限度；对主要控制点建立检测系统；确定出现偏差时的正确行动；建立系统以确定危害分析和关键控制点被有效执行；确定所建立的系统被持续维持。
▲ 图 2-3 某品种-危害分析和关键控制点计划[6]
三、 质量风险管理-现实问题举例
我国国内对于药品生产质量风险管理的实施，有监管工作人员对此进行过分析汇总并对外公开如下：以100例在监管检查工作发现的状况分析，第一类：仅运用FMEA风险管理工具对风险表面打分。第二类：流于形式，为评估而评估。第三类：没有建立有效评估组织，不重视风险管理。第四类：有完善的风险管理体系。第五类：企业重视风险管理工作；取得一定效果，确实能规避风险[7]。
▲ 图 3-1 药品生产质量风险管理现状统计结果
基于上述，总结在药品生产日常监管检查工作中存在的问题：1）风险管理受风险评估者的评估水平、风险意识、风险分析深度、对规章制度的执行力等多方面因素影响，因而造成同一风险经评估后产生不一样的评估结果，若没有较好的风险控制手段往往造成风险评估弱化的可能，从而使风险评估流于形式。2）风险管理评估人员的资历很重要，需要有经验、懂生产、懂统计、懂风险管理、懂验证、懂工程等各方面的专业人员共同协作。
▲ 图 3-2 风险评估赋值标准[2]
四、 药品质量体系的内容与功能
在上述药品质量风险管理理念的基础上，完善的药品质量体系建设无疑是控制风险的一项重点工作。这里要强调下，药品从研发到生产，质量体系可分为研发质量体系和生产质量体系，制药公司根据自身的投入产出方向可进行细分，也可以阶段性的综合使用，通常体系建设与公司规模、公司性质、产品阶段等相关。这里重点介绍ICH指导原则下质量体系的概念，如想了解更多的研发质量体系更深层次的相关知识，可重点学习今年推出的“药品GMP指南（第2版）”。
➣ 药品质量体系实施范畴
药品质量体系，是指在质量方面指导和控制制药公司而建立的管理体系。该体系可在产品生命周期的不同阶段实施，如1）药品研发过程中的原料药研发、处方开发、研发中产品的制备、生产工艺的开发和放大、分析方法的开发等；2）技术转移过程中的新产品从研发向生产转移、已上市产品在生产和检测地点内的转移或不同地点之间的转移等；3）商业生产过程中的物料采购和控制、厂房/公用设施和设备的准备、生产、质量控制和保证、放行、贮存、分发等；4）产品终止过程中的文件保存、留样、后续的产品评估和报告等[8]。
▲ 表4-1 药品质量体系应达到的3个目标
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序号
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目标
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具体内容
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1
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确保产品实现
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建立、实施和维护一个体系，保证交付使用的产品具有适宜的质量属性，以满足患者、卫生保健专业人员、监管机构（包括符合已批准的监管文件）以及其他内部和外部客户的要求。
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2
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建立和保持
受控状态
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开发并使用能有效监测和控制工艺过程和产品质量的系统，从而保证工艺的持续适用性和工艺能力。质量风险管理有助于识别监测和控制系统。
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3
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推动持续改进
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明确和实施适当的（措施）提升产品质量、改进工艺、降低变异性、进行创新和强化药品质量体系，以提高始终满足质量要求的能力。质量风险管理有助于识别可持续改进的领域，并区分其优先次序。
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（注：上述目标的实现，建议分别建立研发质量体系和生产质量体系）
➣ 职责&方针&计划&管理&沟通&回顾
对于职责：领导层对于建立和保持全公司质量的承诺及药品质量体系的运行是必不可少的。
对于质量方针：高级管理层应提出质量方针，阐述公司关于质量的整体目标和方向；质量方针应包括符合相关的监管要求的期望，并应有助于药品质量体系的持续改进；质量方针应传达到公司所有层级的员工并获得其认同；为保证持续有效性，应定期对质量方针进行审核。
对于质量计划：高级管理层应该确保贯彻质量方针所需的质量目标被清晰定义并传达；质量目标应获得公司所有相关层面的支持；质量目标应该符合公司的战略并与质量方针一致；管理层应提供适当的资源和培训来实现质量目标；衡量质量目标的绩效指标应被建立、监测、定期传达和执行。
对于资源管理：管理层应做出决策并提供足够和适当的资源（人力、资金、物料、厂房和设备）来实施和维护药品质量体系并持续提高其有效性；管理层应确保资源被恰当地用于特定的产品、工艺或场地。
对于内部沟通：管理层应确保在组织内建立并实施适当的沟通程序；沟通程序应确保适当的信息能够在公司所有级别之间传递；沟通程序应确保能适当及时地上传具体产品质量和药品质量体系的问题。
对于管理回顾：高级管理层应对药品质量体系的管理负责，通过管理回顾确保其持续适用和有效；管理层应对工艺性能、产品质量和药品质量体系定期回顾分析的结论进行评估。
另，制药公司应确保具有适当的程序来保证对外包活动和所购物料的质量进行控制并对此负有最终的责任，这些程序应包括质量风险管理等具体程序内容。
➣ 工艺性能和产品质量的持续改进
药品生命周期过程中，工艺性能与产品质量主要经历以下4个过程，即药品研发、技术转移、商业生产、产品终止。药品研发活动的目标是设计产品及其生产工艺，使其能始终如一地提供达到预期性能，并满足患者、医护人员、监管机构和内部客户的需求。技术转移的目标是在研发和生产之间以及生产厂内部或之间转移产品和工艺知识来获得符合要求的产品。这些知识是构成生产工艺、控制策略、工艺验证方法以及在此过程中持续改进的基础。商业生产的目标包括获得符合要求的产品，建立和保持受控状态，以及推动持续改进。药品质量体系应保证预期的产品质量可按常规获得、合适的工艺性能可实现、控制措施适宜、改进机会可识别和评估、知识体系可不断扩充。产品终止的目标是有效地管理产品生命周期的最终阶段。就产品终止而言，应根据监管要求，采用预先确定的方法来管理诸如文件和样品的保留，后续的产品评价（如投诉处理和稳定性考察）和报告等活动。
▲ 图 4-1 不同阶段相关工作侧重点
五、 我国药品研发质量管理-问题举例
有研究者梳理了2015-2017年CFDA发布的《药品检查报告》和2013-2018年美国FDA给中国企业发布的警告信，质量问题集中于实验记录、工艺研究、物料管理、偏差处理和计算机化系统验证等方面。
1）实验记录：原始记录不完整，缺少仪器使用记录，图谱信息不完整，无电子图谱，缺少对照药品来源证明，有誊抄记录现象，隐瞒合作研究单位等。实验室的研究记录与申报资料的内容、格式完全一致，没有失败的实验记录，无法体现研究探索过程。
2）工艺研究：工艺验证出现偏差时，未能及时进行记录和分析，没有找到根本原因，未能制定预防和纠正措施。关键性临床研究的样品与注册申报的商业化生产工艺存在显著性差异，药学变更的影响评估不充分。
3）物料和样品管理：原辅料来源和使用记录不完整，未能提供原辅料来源的凭证，未对原辅料供应商进行质量稽查，未进行检验；试制样品管理混乱；未能按规定留样并进行稳定性考察。
4）偏差处理：在出现偏差、超标结果时没有及时调查，或者调查不深入、不全面，没有对产生偏差的根本原因进行充分的调查。
5）计算机化系统验证：部分企业没有建立研发体系的计算机化系统管理规程，没有对计算机化系统验证、电子数据的采集、备份和还原、系统安全等制定相关的管理规范，计算机化系统人员的权限设置不合理。
另，企业质量体系建设方面存在的问题如下：
1）未建立研发质量管理部门：其中部分小型企业未建立独立的研发质量管理部门，没有开展研发质量管理工作或由研发人员或项目管理人员兼任该项工作，当出现研发质量有关问题时，可能会出现以牺牲质量来换取研发项目进度的情况。
2）虽已建立质量管理部门，但是制度不完善；有些中型企业成立了研发质量管理部门，但缺少足够的授权，导致在实际工作中研发质量管理部门形同虚设，在实际工作中，项目负责人和部门负责人的权力大于研发质量负责人；有的企业虽然成立了研发质量管理部，但照搬GMP，未根据研发不同阶段的实际情况和特点针对性地建立研发质量管理体系，导致研发效率低下。还有一些企业建立了研发质量管理体系，但是，相关制度不完善，比如缺少技术转移过程中相关流程和规范，导致技术转移不畅、研发和生产体系相互推诿责任等。
3）研发质量管理执行不到位：研发人员对质量管理的理解不深刻，在药品研发过程中质量管理规范执行不足、原始记录不规范、偏差及超标调查不充分等问题突出。研发人员质量管理意识淡薄，缺少相应的管理和制度来从根本上提升研发人员的质量意识和行为。
4）未能厘清技术问题和质量管理问题：部分企业在前期研究不足，产品工艺开发过程不充分，药品工艺验证方案设计不科学，这些问题实质是技术问题，而非质量管理的问题[9]。
六、 阶段总结与笔者感触
质量风险管理和质量体系，对于药品全生命周期来说，至关重要，尤其是进入临床用药及后续商业化阶段。对于药企来说，虽然在一定程度上会给其他事务带来阻力，但从患者健康角度来看，这是必须要考虑的。
对于药学来说，除支撑体系外，大方向主要涉及研发和生产。生产方，尤其是经多年GMP体系训练出来的生产方，通常会有相对齐全的管理流程和体系支撑，至于是否完善以及具备抵抗风险的能力，这需要经历多个事件冲击后，才能给出阶段性结论。研发方，上述工作相对而言会欠缺一些，即使是以研发为主的一些研究单位，在风险管理和质量体系建设方面，往往也是过于形式，无质量体系支撑，存在较严重的“官＞管”的事实，所以很容易在各个细节出现主观上的各自的经验主义。再者，就是从研发到生产过程中的技术转移，如果没有健全的体系支撑，更是容易出现转移不充分，甚至是转移失败的事件发生。而上述所有问题，归根到底，还是会很大的、甚至是100%的关联到药品研发生产企业法人、管理者、领导层，其主观性、利益取舍、侧重点，需要权衡多方。而由此，也证实了质量风险管理和质量体系存在的意义和重要性，而且还必须更好的履行与执行，从而形成对患者健康的保护，避免未来药害事件的发生。
参考：
1.ICH Q9 Quality Risk Management/质量风险管理
2.质量风险管理在药品固体制剂车间的应用.CNKI
3.药品生产质量的风险管理.CNKI.
4.知识图谱：一种系统性构建因果图的方法. CNKI
5.排列图在实验室质量管理中的应用. CNKI
6.危害分析和关键控制点体系在湿法制粒压片工艺中的应用评价. CNKI
7.药品生产质量风险管理现状分析及改进措施.CNKI
8.ICH Q10 Pharmaceutical Quality System/药物质量体系
9.完善制药企业药品研发质量管理体系的探讨.CNKI
