目的：分析国外客户对我国原料药生产企业质量审计过程中所关注的重点内容，总结我国原料药生产企业在客户质量审计中存在的问题，提出解决这些问题的方法，为原料药生产企业积极应对国外客户审计提供有价值的建议。
方法：以我国某原料药生产企业接受国外客户GMP审计为例，分析该企业在客户质量审计中存在的问题，对问题剖析后提出相应的解决措施和建议。
结果与结论：该原料药生产企业在国外客户质量审计中涉及的缺陷项目主要分布在质量管理、物料管理、工艺设备、厂房与设施、文件、生产管理和验证等方面。企业应当加强自检，积极参与国外监管机构GMP认证工作，从而不断提高自身质量管理水平。
原料药（Active Pharmaceutical Ingredients， API）是生产各类制剂的原料药物，也是制剂中的有效成分，其质量直接关系到制剂的质量。长期以来，原料药一直是我国医药行业重要的出口支柱之一。目前，中国已成为全球原料药生产和出口第一大国，可生产1500多种化学原料药，产能达200多万吨，约占全球产量的1/5以上[1]。随着我国原料药出口的快速增长和国外客户的增加，以及药品市场全球化趋势的进一步发展，越来越多的国外客户开始注重对其原料药供应商的质量审计，并将原料药供应商管理纳入其企业生产质量管理范畴。
国外客户的质量审计团队一般由一人至多人组成，主要来自其审计或质量部门，根据所采购原料药情况，有时会加派其采购、生产、研发人员一同参与审计。审计一般为期1~2天，根据所采购原料药以及所依据各国GMP规范的不同，审计重点也有所不同，但一般都会依据ICH Q7A，涵盖GMP六大体系：质量管理系统、设备设施、物料管理、生产管理、包装和标签系统以及实验室管理[2]，检查内容主要包括供应商的厂房、生产设施、工艺流程、组织机构、生产管理人员、文件记录、质量控制等[3]，以考查原料药生产厂家是否具备供应符合质量标准产品的能力。
国外客户质量审计从所购买的产品出发，通过检查该产品从物料接收环节到成品销售环节来评估原料药生产企业的质量体系，以此判定其是否为合格供应商。对于检查依据，国外客户审计多以ICH Q7A为依据，结合各国GMP法规，对我国原料药生产企业进行质量审计。
一方面欧美国家制药企业囿于固有观念对中国原料药生产企业的生产工艺的受控性和生产记录的真实性普遍抱有怀疑态度，另一方面国内生产企业也存在质量管理不规范、质量控制观念薄弱的问题，质量管理依旧是我国众多出口企业较为薄弱的环节，造成国内很多原料药生产企业尽管已经通过了FDA、EDQM等官方机构的现场审计且注册成功，但多数国外制剂厂家还是规定要定期对原料药供应商进行质量审计[4]。因此，总结我国原料药生产企业在客户质量审计中存在的问题，提出解决这些问题的方法，同时发现自身不足，不断完善质量管理体系，提高产品质量标准，对于我国原料药出口企业的长远发展具有至关重要的意义。
1、国外客户审计的主要内容
国外客户质量审计一般分为现场审计和文件审计两部分，为期1~2天，根据所采购原料药以及所依据各国GMP规范的不同，审计重点也有所不同，但一般都会依据ICH Q7A，涵盖GMP六大体系。原则上，客户是按照从起始物料到最终产品的原料药生产顺序进行检查，但是根据环境条件和客户审计代表的习惯及专业背景不同，检查有可能从生产的任何一个工序开始。检查的重点：机构与人员、厂房和设施、工艺设备、物料管理、生产管理、文件等[5]。与对药品制剂厂家的GMP审计不同，一般欧洲药监机构不会对非无菌原料药厂家进行除有因检查以外的GMP检查，其只对制剂厂商进行GMP检查，而制剂厂商应自行进行原料药供应商审计，将原料药供应商管理纳入其企业生产质量管理范畴。
1.1现场审计
1.1.1 物料管理
客户对仓储的检查内容主要包括原材料的仓储管理和质量控制，成品、包材、标签的仓库管理，以确保进厂的原材料符合要求的质量标准并得到良好的储存。产品仓储要求分区明确（分为待验区、合格区、不合格区）、标识明确。对于原材料堆放及发放要求符合“先进先出”原则，对原材料包装容器上的贴签（包括取样签、待验签、放行签）尤为重视。除此之外，仓储环境控制（包括温湿度控制及虫鼠防治）也是客户关注较多的部分，国外客户审计关注的重点是看成品区温湿度控制是否有24小时在线监控设备，如出现温湿度超标情况，是否有迅速的处理流程。
1.1.2 生产管理
对于生产工序执行情况的确认，客户首先通过车间陪同人员的介绍了解基本生产工序，查看重点操作岗位上的原始记录，并与现场生产的实际运行情况核对。由于原料药的生产涉及多步反应，工艺较复杂，客户一般重点关注对产品质量影响较大的最后一步，即在洁净区内开展的后期精制、干燥、混粉、微分、包装等步骤。
1.1.3 厂房、设备和设施
一般来说客户对生产车间厂房、设备、设施的先进性不作过多要求，而重点关注下面几个方面：厂房的清洁、通风和防虫防鼠措施；对洁净区则要求厂房密闭性良好，室内外保持适宜压差；对设备管理，其中尤其重视设备（如反应罐）状态标识，校验合格证的检查；设备的清洁周期、清洁方法、清洁效果验证，以防止造成交叉污染。
1.1.4 质量控制（QC）实验室
QC实验室一般是检查的重点。客户在检查实验室的过程中会持续关注各个仪器的校验情况，同时还会查看有关设备仪器校验SOP和使用记录、校验记录及设备仪器是否贴有在有效期内的校验合格证。对于化学药品和试剂、溶液管理方面，客户注重检查化学品的使用管理（有效期、开始使用日期等）、配制试剂的标签（注明试剂名称、配制日期、有效期、配制人签字等）等。对于稳定性试验和批留样，客户要查看稳定性试验样品的包装和储存方式是否与市售产品保持一致，稳定性试验的温湿度条件、测定方法和原始记录[5]。
1.2文件审计
文件系统能反映出一个企业质量管理体系及对生产过程的控制水平，因此客户审计时对文件系统的检查往往较为细致[2]。对文件系统的审计一般针对文件的受控性、全面性、可追溯性、时效性来进行。文件的检查一般分为现场文件的检查和文件系统的检查。
现场文件的检查主要针对现场记录进行检查，包括：现场操作记录、设备日志等现场记录是否及时填写；记录中是否出现偏差，出现偏差后相关人员是否按照相关制度进行处理、解决；记录的领取是否可控等。现场文件记录应保证是最新版本，如在现场出现了不同版本或旧版本的文件，说明文件的发放、收回管理出现了问题[1]。
对于文件系统的检查，主要关注验证资料、SOP及其相关记录、批生产记录等资料。验证资料主要包括厂房设施、设备、工艺条件、清洁、检验和水系统等。其中，工艺验证是审计过程中客户重点检查的对象，工艺验证的关键参数范围应涵盖实际生产中的设定值。对于非专用生产线的产品，清洁验证也是客户审计中的重点。客户审计一般都会对批生产记录进行检查，客户会随机或者按过去购买物料的情况抽取2~3批批生产记录进行检查。检查过程会核对生产记录是否和操作规程一致，参数记录是否规范以及记录是否完整。并以此为追溯线索，检查相关物料检测情况、设备使用维护记录、清洁消毒记录等。客户会重点检查每一个步骤的记录上是否有操作者和复查人的签字确认，认真检查原始记录填写是否清晰、正确。
国外客户GMP审计与我国GMP检查存在一定的区别，具体如表1所示。
表1 国外客户质量审计与中国GMP检查的区别
2、我国原料药企业在国外客户审计中暴露出的问题
目前，国内原料药生产企业在接受国外客户审计过程中普遍暴露出一些问题，涉及设备设施、物料管理、生产管理和质量管理体系。以2013-2014年笔者参与的我国某原料药生产企业24次国外客户GMP审计为例，其审计报告中涉及的缺陷项的主要分布情况见表2。
表2 我国某原料药生产商2013-2014 年客户审计缺陷项目出现频次统计
结合该企业数据、文献检索结果[8-9]以及与行业内其他原料药生产企业交流所得资料，在国外客户审计中各个质量管理环节涉及到的具体缺陷项目：
1）质量管理：检验用仪器、试剂、培养基、标准品、对照品管理不到位；留样与稳定性研究不全面、不合理；年度质量回顾报告不全面、OOS/OOT记录不全面。
2）物料管理：物料分发记录不完整，仓储库房温湿度记录未定期整理备份。
3）设备：部分设备校验后未按规定发放校验合格证；部分设备未及时维修，或维护保养不到位；部分生产、检验设备未建立使用、维修、保养记录，记录不及时或内容不全面。
4）厂房与设施：车间、设备不够干净整洁；生产设备没有定期进行维护保养；物料存放区域面积偏小与生产规模不匹配；空调和水系统未按规定清洁、维修、保养，相关记录内容不全或记录不符合文件规定[10]。
5）文件：我国原料药生产企业虽然都有建立本企业生产管理记录文件系统，但大多数企业的文件系统并不是很详细和规范[9]，主要表现在记录填写不规范、不及时；SOP内容不完善；文件之间无法索引；文件归档不及时等。
6）生产管理：生产现场批记录未按要求及时、规范填写[9]；生产现场物料存放不规范；批生产记录中未包含部分关键参数；部分操作间、设备、容器无状态标志或标志内容不全，部分操作间、设备状态标志不能反映生产前后实际过程。
7）验证：中间体检测方法未进行验证；水系统验证未完全实施；部分生产设备、检验仪器的验证资料不全，或未以文件形式归档保存；部分验证方案、验证报告等验证资料内容不完整。
8）机构与人员：虽然在表2中并未列出，但我国原料药生产厂在机构与人员部分面临的问题：培训制度执行不到位，培训计划未落实；培训内容简单、不全面、针对性不强；培训档案管理不规范，缺少相应的培训记录或记录收集不完整[8,10-11]。
9）除以上普遍存在的问题外，在近年来的客户审计中还暴露出一些易于被忽略的细节问题，如物料标签粘贴不牢；记录签字不规范；生产设备标识不全，缺少产品名称、批号、数量等。这些细小问题，常会在客户审计中暴露出来，积少成多，最终影响审计结果的判定。
3、积极应对国外客户质量审计的方法
3.1加强自检
加强自检，是应对外国客户质量审计的重要措施。以ICH Q7A及各国GMP规范为依据，从GMP质量管理六大体系入手，充实人员，进行有针对性培训，建立职业化检查员队伍[8]，定期组织公司级、部门级的自检，发现缺陷立即整改，并跟踪后续整改效果，提高GMP自检水平，从而不断完善自身质量管理体系。在自检过程中，还应注重细节，及时发现可能出现的微小缺陷。对于非首次审计的客户，在接受客户审计之前还应回顾上次的审计报告及对应的纠正和预防措施（CAPA）报告，确定上次审计中提到的缺陷项是否已经全部整改到位。
3.2积极参与国外监管机构GMP认证工作
由于我国GMP质量体系和ICH Q7A及各国GMP规范有一定的区别，ICH Q7A 适用于无菌原料药在灭菌前的步骤，针对不同类型品种的生产工艺，ICH Q7A规定了需要GMP管理的工艺范围；而我国GMP一般适用于药品制剂生产的全过程、原料药生产中影响成品质量的关键工序，在原料药附录中着重对精致、干燥、包装工艺的生产环境提出了要求[12]。除适用范围外，ICH Q7A与我国GMP在人员、厂房与设施、物料、验证、文件、生产管理、质量管理等方面均有所区别。各原料药生产企业通过进行国外认证，了解各国相关准入法规，接受FDA、WHO等国际组织的检查，可以不断提高自身质量管理水平，完善GMP体系，使企业自身的质量管理水平不断提高，达到提升产品质量、建立品牌良好形象的目的。
4、结论
随着近年来GMP管理体系的推广与实施，原料药出口企业的质量体系在不断的完善，但质量管理仍是我国众多原料药出口企业较为薄弱且不够重视的环节。加强自检、积极做好国外认证工作是原料药生产企业不断提高自身质量体系水平和更好应对国外客户审计的重要方法。而在接受国外客户质量审计的过程中，我国原料药生产企业可以通过客户提出的缺陷项不断发现自身的不足，并在提交CAPA报告时进行整改与完善，以使自身达到客户质量要求，从而形成长期的采购关系。除此之外，原料药生产企业质量管理人员在迎检过程中，通过与客户的沟通及技术交流，也是一个很好的学习机会。积极面对国外客户的质量审计，对于我国原料药生产企业不断完善自身质量体系具有至关重要的意义。
参考文献
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本文作者祁洋洋，中国国际医药卫生有限公司，来源于中国药事，仅供交流学习。
