糖皮质激素类药物是平时生活中广泛应用的一类药物，但对于研发人员来说，解决糖皮质激素类药物含量低、晶型研究问题是非常具有挑战性的，今天我们一起了解下低含量复杂制剂中的API晶型研究怎么做！
作为药物研发人员，我们更关心的是如何更好的生产出安全、有效和质量可控的药品，但是对于这类糖皮质激素类外用药物，特别是很多品种都有多种剂型，如复杂的乳膏、软膏、凝胶等等，大家知道怎么完成这类制剂中的晶型研究吗？
1、外用糖皮质激素药物特点
首先我们先了解下外用糖皮质激素药物特点
据皮肤血管收缩试验等方法，外用糖皮质激素的作用强度可以分为许多级别。临床上常用的分级方法是4级分类法，将其分为超强效、强效、中效和弱效4类。激素的结构是决定其作用强度的主要因素，但浓度、剂型对其影响也较大。
以下是常见的各类外用糖皮质激素药物，快看看有没有你们关注的品种吧
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类别 |
品种名称 |
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超强效 |
0.05%丙酸氯倍他索凝胶、软膏、乳膏及泡沫剂，0.05%醋酸双氟拉松软膏及0.1%氟轻松乳膏等以及其他复方制剂如复方酮康唑软膏(主要组分为酮康唑和丙酸氯倍他索)。 |
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强效 |
0.1%哈西奈德乳膏，软膏及溶液，0.1%安西奈德软膏，0.05%二丙酸倍他米松凝胶、乳膏或软膏，0.05%丙酸氯倍他索溶液(头皮剂)，0.025%丙酸倍氯米松软膏，0.25%去羟米松软膏剂及乳膏，0.05%卤米松乳膏，0.1%戊酸倍他米松乳膏，0.05%醋酸氟轻松软膏，乳膏或凝胶及溶液，0.1%糠酸莫米松软膏，0.05%丙酸氟替卡松软膏，0.1%曲安奈德软膏，0.5%曲安奈德乳膏等。 |
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中效 |
0.1%糠酸莫米松乳膏和洗剂，0.1%丁酸氢化可的松软膏和乳膏及洗剂，0.1%曲安奈德乳膏和软膏及洗剂，0.12%戊酸倍他米松泡沫，0.025%氟轻松软膏及乳膏，0.5%戊酸氢化可的松乳膏，0.05%二丙酸倍他米松洗剂，0.1%戊酸倍他米松乳膏及洗剂，0.05%丁酸氯倍他松软膏等。 |
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弱效 |
0.05%地奈德软膏、乳膏、凝胶、泡沫剂及洗剂，0.1%戊酸倍他米松洗剂，0.01%氟轻松乳膏及0.05%氟轻松溶液，0.025%曲安奈德乳膏及水剂以及外用各种剂型的氢化可的松、泼尼松和地塞米松制剂，如0.5%醋酸氢化泼尼松软膏、0.05%醋酸地塞米松软膏、0.025%醋酸氟氢可的松软膏等。 |
2、研发重点关注的晶型问题
此外，临床中常见外用糖皮质激素类药物的剂型主要有凝胶、软膏、乳膏及泡沫剂、酊剂、喷雾剂、洗剂等。一般来说，由于其特殊的性质，在此类药物中API含量都较低，又因为其复杂特殊的剂型，制剂中原料药的晶型、粒度等研究相对非常困难。
外用糖皮质激素类药物具有处方组成复杂，多相，热力学不稳定等特点。其复杂性导致皮肤外用制剂开发过程中，处方组成及制备工艺的微小变化会引起产品微观结构特性（Q3）的一致性，进而无法保证自研制剂与参比制剂质量和疗效一致。因此，外用糖皮质激素类药物中API的晶型、粒度、晶癖、API在各辅料中的溶解度和分布均为皮肤外用制剂的研究重点。
3、案例分享
某外用糖皮质激素类药物，剂型为软膏剂，API含量占比为0.05%。原料药是多晶型药物，通过粉末X射线衍射仪（PXRD），拉曼显微光谱仪（RM），差式扫描量热仪（DSC），热重分析仪（TGA），热台显微镜（HPM）等对不同的晶型进行了晶型全面表征，不同晶型存在生物吸收差异。
在鉴别参比制剂与自制制剂中API晶型时，由于制剂中API含量较低，PXRD图谱中无法分辨出制剂里API的峰位置。对于复杂制剂中API晶型鉴定难度较大，特别是API含量低的产品，过多的辅料将会严重干扰API的PXRD信号，研发人员通常考虑通过拉曼光谱技术进行制剂中活性成分晶型研究。
拉曼光谱法研究半固体外用制剂中的API晶型具有独特优势：
①样品无需前处理，可以直接采集制剂中API信号，防止前处理造成的转晶；
②应用拉曼技术采集制剂API的单点拉曼光谱，因单次采集样品信号面积小，可相对有效避开大量辅料的影响，采集到较强的API信号。不仅能够无损分析，而且信号较好，辅料干扰小。
应用拉曼技术采集制剂的单点拉曼光谱，因单次采集样品信号面积小，可相对有效避开大量辅料的影响，采集到较强的API信号。此外，部分辅料拉曼信号强度很弱，低于API信号，故拉曼技术用于不同厂家不同辅料的相同制剂时，可以在某些情况下完全排除辅料对API的干扰。对于外用糖皮质激素类药物，其API含量占比为0.05%、0.5%等低含量API产品来说，即使API的含量很低，其在制剂中的信号仍然有可能被检测到。
制剂中API信号拉曼成像图
另外不同晶型的拉曼特征峰是有差别的，利用这一点，可以很清晰的判断出制剂中API的晶型，这对于制剂中低含量API（特别是外用半固体制剂）晶型研究十分有意义。
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