2023年11月14日，CDE召开了化学仿制药的专题培训，其中主题包括化学仿制药制剂申报资料M2部分药学常见问题分析、化学药品补充申请申报资料常见问题分析、化学仿制药批准附件（工艺信息表、质量标准等）常见问题分析、《〈已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）〉溶出曲线研究的问答》解读，以及对我国《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》中关于多规格豁免BE药学评价标准“处方比例相似性”相关问题的问答。药学研究的相关问题对于仿制药和新药是互通有无的，可以相互借鉴与参考。
以下问答来源于网络，供大学习与参考。
问题1:M2 和 M3 撰写的主要区别?
答:M2 的功能是对药物研发信息进行的一个高度提取和全面总结，体现研 究逻辑和研究过程，呈现产品质量控制体系。M3 的功能是为 M2 提供充足的实验和文献依据，比如说实验过程数据图表 文献等。所以 M2 注重的是整体研究思路的梳理，对关键研究数据的总结对研究结 果的分析，对产品质量控制体系的一个整体的评，M3 注重的是整体研究数据的呈现，所以完整具体的研究资料可以在 M3 中提供不需要在 M2 中体现。
问题2:是否需要把验证内容的数据整理到 M2 文件中?
答:验证内容的话可能包括生产工艺验证、灭菌无菌工艺验证和分析方法 验证，申请人应该在 M2 中针对上述验证工作的项目和结果进行汇总分析，具体的撰写要求的话本次宣讲的话已经重点阐述。
问题3:如果组件相容性包材/相容性滤芯/相容性研究已在 M3 中详细列出,视频要求的项目在 M2 中是否还需要详细列出?是否可以写参见 M3 某章节?
答:这个问题的处理方法和上一个问题类似，申请人应该在 M2 中提供这 些相容性研究资料，必要时可以基于 M3 内容进一步的提炼和总结。
问题4:M2 中的原料药如果是从有相关资质的生产商采购的，这部分原 料的资料该如何撰写?
答:首先，就是 M4Q 指导原则在 M2 中分别设置了 2.3.S 原料药 2.3.P 制剂 两个模块，所以两个模块都应该按照 M4 已经固化的格式要求进行依次的一个 撰写，包括目录项目和编号，对于申请人数的这种情况可以针对下面的项目进行一个重点的阐述，比如 2.3.S 中的 2.3.S.1 基本信息，S.4.1 质量标准 S.4.4 批检报告等，这个质量标准部分的话可以列表对比制剂内控标准、原料药注册标准 国内外药典标准，对比的内容前面也说过主要是包括各指控项的分析方法和限度。
问题5:2.3.P.6 对照品是否必须要写结构确证，有的是外购杂质?
答:这个问题审评的要求一直是比较明确的，药典对照品不需要提供结构 确认资料，外购、自制对照品需要提供结构确认资料，外购对照品的结构确认 资料可以是供应商的研究资料。
问题6:如果仿制药查询不到原研药品的技术审评报告等资料，在撰 写 M2 时主要可参考引用哪些资料?引用文献的话对引用的文献有哪些要求?
答:首先这个文献的话应该是放在 M3 中的，然后，欧美日药监局网站的 原研产品审评报告说明书以及原研专利等属于审评认为比较可靠的文献资料， 在没有可靠文献参考的情况下面申请人可以基于 QBD 理念，然后根据参比制剂 的质量概况分析产品的关键质量属性，然后参照现行技术要求开展研究工作论 证自制样品和参比制剂质量的一致性。
问题7: 2.3.S.3.1 的结构确证还需要详细写吗?那是不是可以参见3.2.S 部分的内容?
答:我们前面也讲到这模块 2 是一个总结性的说明，模块 3 是包含了完整的谱图谱图解析过程以及结论的这个完整的一个信息，那么，我们现在认为简 单的项目比如说元素分析质谱那么我们可以通过几句话或几张典型的图谱就把 它这个表述的非常的清楚，那么我们在模块 2 这部分就应该把它讲明白，不需 要再去参见模块 3 了那么对于需要详细谱图解析的过程比如说一为核磁和 2 为 核磁信号分归属的这些过程，那我们可以参见按模块 3，完整的谱图可以参见模块 3，按模块 2 的部分那可以参照我们前面讲的 PPT 里面的介绍的一个模式， 列表说明或者提供待测品与法定对照品或者对照谱图的对比来说明这部分的一个内容。
问题8:如何基于 M3 提炼出 M2，需要详细到什么程度?
答:那这个问题呢，还是比较大就是其实也是我们今天宣讲主要的目的就 是试图想说明这个问题啊，就是我们今天的这个，视频后续呢也可以回放那么 可以，参考我们今天讲的这个，各部分的这个模板进行相应的这个 M2 模块的 一个整理，还有我们也有一个建议，你可以去找一个非申报品种的这个专业人员，那么这个专业人员是需要具有充足的研发和注册申报的经验，用这个类似 于第三方这种来进行你的这个 M2 的这个撰写和审核，这样的话按照原料药普 示的这个规律，来看看你是不是把各部分问题都讲明白了，然后你的指导原则 所涉及的各项要求，是不是进行了评估，然后评估的结论是不是符合要求。
问题9:在原料要对照部分是不是可以不用列出来未定入研究标准的杂质对照品的信息?
答:这里面我们讲的原料药和制剂部分是相同的一个要求，就是我们需要 在这个对照品部分列出其实原料中间体和成品质量研究所涉及的所有的对照品 的信息，包括特定杂质和潜在杂质，那么所以说，就是这个未进入标准中的这 个杂质的对照品的信息也应该要进行列入。
问题10:这个口服固体制剂补充申请，增加规格并合并一次性评价申报，原规格已过一致性评价，那么新增规格是按照补充申请的格式写资料还是 按照一致性评价的格式写资料?
答:那么这个是我们的意见是可以按照补充申请的申报资料，也是也可以 按照口服固体一次性评价申报资料要求进行一个提交他的申报资料，但是申请 人需要关注一点，就是原规格如果是通过一致性评价，那么新增规格是应该按 照口服固体一次性评价的相关技术要求以及现行的一个仿制药的相关技术要求 开展相关的研究。
问题11:请问对于同浓度的口服溶液制剂增加一个新的包规，是按照 中等变更还是按照这个增加规格做一个补充申请?
答:那么按照这个化学药品及生物制品说明书通用格式和撰写的指南里面也明确规定了对于口服溶液通常是需要以每单位制剂的体积及有效成分含量来 表示，那么它这个装量其实它体积就是它规格里面的一部分，那么对于变更口 服溶液的装量，比如在 50ml 增加 100ml，这样的话，它是属于增加规格的，那 么，增加规格均属于是重大变更，应向药审中心提出补充申请。
问题12:在刚刚讲的工艺变更常见问题中的第一个案例，说这个玻璃 安瓿变更资料需要提交哪些资料?
答:对于原玻璃安瓿如果它的工艺由 115°C40min 变更成 120°C5min 的话它 的灭菌工艺是发生了变更，那么需要参照以上市化学药品变更研究技术指导原 则中的变更制剂的生产工艺的要求，开展相关研究，比如:需要对变更后的一 个进行一个工艺验证灭菌工艺验证以及变更前后的一个质量对比以及稳定性研 究和对比，如果他原规格原包装产品的灭菌工艺，如果他不发生变更，那么则 需要在申请表这个变更事项下面，要写明这个工艺变更，是仅针对这个新增包材这个产品。
问题13:如何判断变更属于审局备案权限还是申报 CDE 的一个审评?
答:首先，是国家药监局关于已上市化学药品变更事项及申报资料通过的通告 也就是 2021 年 10 第 15 号中，已经对国家局国家药品监管部门审批的补充申请 事项，国家或者省局省级药品监管管理备案事项以及年报事项进行了一个详细 的规定，明确已上市化学药品变更相关制药原则中的属于中大变更的事项是属 于是要进行一个向国家监管部门提出一个补充申，请那么对于中等变更是境内 生产药品持有人应该是向所在的省级监管部门进行备案，那么境外的生产的药 品需要报国家局药审中心进行一个备案，在这个药品上市后变更管理办法中， 第 21 条也明确规定了在持境内持有人在充分研究评估和必要的验证基础上如果 是无法确定变更管理类别的是可以与省级药品监管部门进行一个沟通，意见一 致的需要按照规定实施，如果对于是否属于审批类变更意见不一致的，那么持 有人应按照审批类进行变更向药审中心提出补充申请，对于属于备案变更和报 告类变更意见是不一致的，持有人应先按照备案的变更向省级监管部门备案， 那么对于境外的持有人在充分评估研究和评估和必要的验证的基础上无法变更。无法确认，这变更管理类别的可以是与药审中心进行沟通。
问题14:化学仿制药获得批件之后，附件中的工艺信息表登记的原辅料包装材料中，中间体质量标准是否可以在后续上市中进行修改或变更，若可以变更其中微小变更为年报，该变更后续如何对工艺信息表中的信息进行同步 升级?
答:如果生产工艺相关的变更设事项，是涉及国家局药审中心进行审批的， 那补充申请获得批准的同时可能会发放新的生产工艺信息表，如果变更是微小 变更或者是年报这种情况下，可以在下次呢其他补充申请当的事项当中一并提出，然后对生产工艺信息表进行。
问题15:对于无菌溶液包装系统为整体采购，工艺信息表当中需要列 出供应商制备包装系统所用的包材组件?
答:如果所采用的包装系统是作为整体在原辅包登记平台进行登记的话， 那工艺信息表当中需要列明整体包装系统的名称，如果包装系统的各组件是分 别登记的话，那工艺信息表中就要分别列出各个包装组件的名称。
问题16:关于制剂所用的原料这个登记状态?
答:我们还是收到了比较多的提问，到底登记状态是应该是 I 还是 A，我前 面可能 PPT 里面讲的不是很清晰，在这里再跟大家说明一下，这个制剂里边选 用的原料的登记状态，首先在制剂整个申报资料递交的时候第一次递交的时候 就要交这个生产工艺信息表，然后在制剂最终获得批准之前，核对文件的时候 一般我们审评老师会通知申请人再次提交一个针对审评意见完善之后的生产工 艺信息表，那这个时候基本上就预示着这个制剂会获得批准，那他所用的原料 要也一定是通过审评的一个状态，但是，这个阶段并不代表着制剂就已经获得 批准了，所以登记平台上他的这个状态并不是 A 是要等到制剂整个批准的这个 流程结束，发放批件之后这个登记平台上原料的状态才会变成 A，所以在工艺 信息表上面在审核的这个阶段就不应该写成 A，是要写成关联审评通过这样一个状态的。
问题17:参比制剂最新版说明书是否可以公开下载?
答:我们说一般来讲，仿制药在进行研发的时候需要购买参比制剂，那这 个参比制剂食物的包装里面一定是会有说明书的，无论是进口的还是国内原研 就是原研进口或者是国外上市的都会有说明书，那么如果参比之际在国外上市 的话也可以从相应的网站上来进行下载。
问题18:说明书包装标签审核的时候，商品名会在 CDE 阶段进行核准 吗?最终批下来的说明书标签里面是否会有商品名的信息?
答:一般来讲 ANAD 是不可以有商品名的，如果是一致性评价如果原来是 有商品名，那么在一致性评价的时候是可以保留商品名。
问题19:中间体和起始物料标准也是按要按照中国药典的标准起草?
答:肯定是要按照中国药典格式来进行整理的。
问题20:对于批内批间差异较大口服制剂该如何选择参比制剂的批次 和批量?用 F2 拟合是否合适?是否一
定要有参比制剂稳定研究资料?
答:我们建议参与制剂一般是选择多批，这个多批就是两批及以上，那你 要根据你的检测情况自己去评估，对于批内差异比较大的呢我们一般就是如果 不符合 F2 的那个计算要求的话，可以采用其他的替代的一些统计方法比如说马 氏距离法，bootstrap 法或者是模型依赖法等等，是否一定有参比制剂稳定研究 资料呢，一般来说，不是强制要求，但是如果稳定性特别差的药物，大家要主 动做一下参比制剂稳定性研究资料。
问题21:一个参比制剂在 pH1.2、4.5、6.8 中均不能达到 85%的溶出， 终点在进行溶出条件优化时需要同步优化吗?三种介质的最终溶出条件可以加不同浓度的表面活性剂吗?
答:我们还是要坚持那种观点，就是除了标准介质以外其余的介质，通常不建议添加表面活性剂，那溶出时间节点呢是 90%或者是达到溶出平台这个溶 出平台，并不是说一定要达到 90，如果是有可能是 30、40、50 都是可以的，并不是，另外就是三种条件的最终溶出条件不可以加很多表面活性剂，就是还是建议不加。
问题22:原料药溶解度有 pH 依赖性，自制制剂和参比制剂在 1.2、3.0 介质中的溶出都是小于 10%，在 5.5、6.8 介质中溶出起来相似那么是选择以上 四种介质评价体内外相关是不是合理的，CDE 老师是否认可有两种无明显溶出 的介质作为溶出曲线的考察，如果不认可以上四种介质有更合理的建议?
答:那我们还是建议按问答的要求选择在 1.2、4.5、6.8 级标准介质中来进 行溶出曲线对比研究，除了标准介质其余介质还是不建议添加表面活性剂，如 果是溶出均低于 10%，审评也认为是相似的，但是这个时候要关注参比制剂的 溶出数据，通常我们 CDE 是有掌握的，就是你提供数据的时候要提供真实可靠 的数据，另外 BE 等效的话自制制剂和参比制剂的这个即使溶出不相似我们其实 也是认可的，并不是说你想各种办法一定要让它相似我们要一个原始的数据就可以。
问题23:是建议15 分钟取样时间点是必须的取样点是否也适用于肠溶制剂?
答:那么我们建议在肠溶制剂的 1.2 盐酸中，以后在 6.8 介质中考察的时候 还是要选一下 15 分钟的这个取样点。
问题24:自制制剂和参比制剂的溶出量一直在 2%以下还计算 F2 吗?
答:就是这个时候你计算和不计算都是一样的，计算也是相似的，不计算也是 相似的。
问题25:国外文献表明有体内外相关性的标准介质是 4.6 还需要做pH4.5 的溶数曲线吗?
答:如果是标准介质你定的是 4.6 了，我们觉得 4.5 可能必要性不是特别大，因为他俩只差了 0.1 个 pH 值。
问题26:二零一六年八十七号公告附件要求的溶出介质是 500ml 或者更少 M9 要求 900ml，那基于 BCS 豁免的品种是否可以要求采用 900ml?
答:我们建议还是按 ICH M9 来来进行。
问题27:变更前后溶出行为如何判为一致?
答:我们建议是在参考普通口服固体制剂溶出度度研究的技术指导原则。
问题28:参比制剂 75 转，样品可以 50 转吗?
答:如果标准介质是 75 转，那么你可以标准介质可以采用 75 转做那个自 制制剂的，但是其余的介质，还是建议采用 50 转。
问题29:水是必须要做的一个介质吗?
答:没有。我们指导原则没有要求水。
问题30:产品通过一致性评价的这种产品是否是我们在变更的时候 是否可以使用一致性评价的介质来进行变更研究?
答:因为那个时候问答还没出来，现在问答出来，还是建议按照问答来。
问题31:当制剂的体外溶出度研究和参比一致的情况下是否不再考 虑药物 BCS 分类情况不用做 BE 研究?
答:这个是严格要求按照 ICHM9 来豁免，不在我们这次的讨论范围内。
问题32:第一个取样时间点 5min，RSD 超过了 20%，计算相似性的 时候，5分钟的取样点是否可以舍去?
答:这个时候 5 分钟，我们认为是可以舍去的，因为它实际上没有太大的意义。
问题33:历史研究的小试研究的批次的片数不到 12 片，数据是否可以使用?
答:其实我们在审评的时候更关注的一些中试的放大的数据。
问题34:如果一个难溶性药物。不加表面活性剂在酸溶介质 6h 达不 到 5%，考察时间如何确定?
答:我们建议酸性介质你考察两小时就够了溶出来溶不出来都没关系。
问题35:如果不加表面活性剂一直达不到露槽条件也是可以的吗?
答:是可以的，
问题36:如果没有规格依赖性，是否可以只做一片小规格和一片大 规格的溶数曲线?
答:我们正常的要求，就是做一片大规格和一片小规格。
问题37:如果标准介质与溶出介质 pH1.2 一致及转速不同，是否还 需要考察标准介质中的溶出曲线?
答:是要考察，标准介质是必须要考察的。
问题38:能否具体描述一下“高活性药物”的判断标准?
答:问答问题 3 已经比较明清晰的描述了，就是说是指两个规格，它的是 指两个规格，它的 API 占整体的片心或者是胶囊内容物的比例呢是小于 5%的，
问题39:另如下表片剂的处方组成，可以认定拟申请免的 15mg 与 20mg BE 批处方相似吗?拟申请免的 5mg,20mg BE 批处方相似吗?
答:在这里头，我们可以看出他对于跟 API 相比呢，他既不属于就说通过 辅料以及片芯的比例来看呢他既不属于比例基本相同也不属于比例相同，然后 整片芯因为重量是一样的，然后在此基础上，我们它虽然符合高活性药物三个 条件，包括片芯重量、辅料的种类以及 API 和它这个处方的变化是通 API 和填 充剂 1 和 2 的变化来实现的，但是，它整体来说它 20 毫克就 BE 规格已经占比 是 20%，拟免 BE 规格 15 毫克是占比 15%，还有是拟豁免规格 5%它们都超出 了这个 5%的要求，因此它是不能按照高活性药物这一条来认为它是处方比例相 似的。
问题40:一个复方制剂在 API 是在两个规格中比例都小于 5%，分别是 2%和 4%，还有一个 API2 它的比例是相同的，如果在就是两个规格辅料和 API 变化在 10%以内是否可以认为第一个 API 的视为高活性物质?然后也可以是否 视为他的处方相似?
答:对这个案例中，我们是持这样认可对于复方制剂 API1 在两个规格的两 个规格的制剂中占比均小于 5%，我们是认为它符合高活性药物的要求的，API2 在两个制剂中的占比是不变的，建议结合其他条件是符合是，就是 API1 是否符 合仿制药 BE 指导原则中高活性药物的情况呢，进行综合的一个处方相似性的一 个评价。
问题41:是片芯一致，包衣是不是可以不一样?
答:我们在这里头一直在强调，就是说是以主要是以片芯，包衣对于两个规格的来说不同规格，再说如果它大小不一样是有可能不一样的。
问题42:为什么高活性药物只能通过等重设计来豁免 BE?处方等比是 否可以?
答:如果两个规格虽然都属于高活性药物，但是你按照处方比例等比我们 是认可的。
