随着新《药品管理法》相关指导原则的配套实施，药品审评的关注点相对前些年已经发生了一些侧重和变化。笔者结合近两年来工作过程中接触的发补实例，对原料药经常会遇到的发补情况总结如下，以飨读者。
一、起始物料的选择
近年来，CDE加快了和国际接轨的进行。前两年，针对起始物料选择的问题，如果路线过短，CDE可能更倾向于要求“加强起始物料的研究”，而同样的问题，在欧美登记注册的话，更多的可能会是要求发补延长路线，如：
（1）前两年的发补实例：“一、生产工艺：(1)本品合成路线较短，建议固定起始原料XXXX的来源，提供供应商审计报告。结合供应商提供的实际工艺信息，明确生产工艺引入的有毒试剂/溶剂等，进一步加强杂质分析和控制，参照现行EP/BP加强起始物料的质量控制，考虑增加鉴别、溶液颜色、比旋度、氯、铂残留检查，收紧含量限度。积累多批次杂质分析数据，根据后续步骤对主要杂质的转化、清除能力，合理制定起始物料中特定杂质及其他单杂限度，采用外标法进行杂质X的测定。"
（2）近两年的CDE发补实例：“一、生产工艺：(1)起始物料：相对而言，目前拟定生产工艺在GMP条件下，合成化学步骤较少，质量风险相对较高。基于从源头上全程控制药品质量，请根据ICH Q11及欧盟的相关技术要求选择合适的起始原料，在充分研究的基础上，确定本品的合成路线。根据起始物料变更情况，重新对生产工艺进行研究和控制，提供工艺验证、空白批生产记录及生产工艺信息表等完整的研究资料。对于前延工艺路线，需要关注按照《药品注册管理办法》第四十条规定，药品上市许可申请审评期间，发生可能影响药品安全性、有效性和质量可控性的重大变更的，申请人应当撤回原注册申请，补充研究后重新申报；另工艺前延应由申请人自行完成，避免分段生产。”由于起始物料的前延可能涉及较多的工作，需要补充研究的时间较长。针对这种情况，为了避免发补时限过程中无法如期提交的风险，原料药登记企业在开发确定起始物料过程中，就需要提前做好策略性的布局。
二、溶剂回收套用
对于国内的原料药登记，这部分的内容是注册申报过程中的一个“痛点”，也是国内审评过程中的一个悖论。之所以这么讲，专业做原料药开发及生产的企业都深刻的体会到，在一个连续化生产的原料药生产企业里，没有溶剂的回收套用，不断累积的回收溶剂量之大，一个是处理费用问题，一个是存放问题。因此，从企业实际角度来讲，没有这块内容的支持，企业是难以生存下去的。国内外对于该部分都有法规的要求，如GMP，ICH Q7，WHO第957号技术报告附录2,FDA的Q7 GMP指南-API行业指南，EMA的关于人用药和兽药的GMP生产指南等，在欧美溶剂回收套用这块可能是比较容易通过和获得认可的，而在国内，基本不可能。但CDE的发展方向还是在和国际靠拢。因此，对于这样的需求，国内企业仍然不断的在尝试。但对于这一块，一般至少应达到以下要求：
若对工艺中使用的溶剂进行回收，需要进行充分的验证工作，如回收工艺，包括温度、蒸馏方式、回收的部分等，回收次数，回收时如何防止交叉污染；同时用于下一批原料药的生产也需验证，确定加入的比例问题，该步骤加入与不加入回收溶剂所获得的中间体的质量对照，可能需要多次商业规模的生产批次来确认使用回收试剂的可行性。
较之于入厂检验的质量标准，回收溶剂的质量标准应更严格，考察回收后是否会混入其他杂质，是否会产生新的低沸点的杂质，以避免在此过程中因为杂质富集带来的影响。
需注意回收容器的交叉污染情况，是否为专用设备。如交叉使用应进行除需进行以上考察外还需进行溶剂残留等相关的清洁验证。
近两年的发补实例：
（1）请提供溶剂回收方法、重复套用次数以及相关验证资料。
（2）请说明生产过程中的回收溶剂的套用次数，并请结合反应机理和生产工艺中物料、中间体和溶剂/试剂的使用和转化、分离过程，对已套用特定次数的溶剂中可能存在的痕量杂质采用高灵敏度的检测方法进行详细分析与研究，并分析其在成品中残留的风险。
（3）请说明生产过程中的回收溶剂的套用次数，并请结合反应机理和生产工艺中物料、中间体和溶剂/试剂的使用和转化、分离过程，对已套用特定次数的溶剂中可能存在的痕量杂质采用高灵敏度的检测方法进行详细分析与研究，并分析其在成品中残留的风险。
另外，该部分在现场核查的时候，按照一般的审计思路（先看管理规程，然后是SOP，进而查看相关执行情况），企业还需要完善溶剂回收套用SMP，SOP等内容。
三、质量研究部分
（1）有关物质
杂质的来源与控制，限度制定依据，如加标数据等，务必要交代清楚。另外，有的公司管理会相对复杂，同一个杂质可能存在3-4套的杂质代码，这种情况下，务必要通过图表把代码关系，杂质衍变信息，杂质控制过程表述清楚，不要给审评老师添堵，不然倒霉的还是自己。
近两年发补实例：
①申请人结合起始物料和成品合成工艺，在对杂质谱全面分析的基础上，明确各杂质的结构与溯源；并采用相应的杂质对照品，对杂质分析方法进行系统的方法学验证，以证明所用分析方法确实能有效地检出相应的杂质；并结合实际验证批检测结果，进一步评估现拟定控制策略的合理性；
（2）异构体的关注
异构体在申报资料撰写的时候，建议在3.2.S.3中单独列一个章节进行撰写，异构体是审评老师关注的重点。
近两年发补实例：
①碳碳双键在一定条件下，可能发生顺反异构现象，使得相邻双键的链接方式有异侧、同侧之分，产生不同杂质，请结合工艺及相关文献在对杂质充分评估的基础上拟定合理的质量控制策略。
②请对除EP杂质P外的其他异构体杂质进行分析研究，必要时订入标准。
（3）残留溶剂的控制
残留溶剂如果是1类或2类溶剂，只要在工艺中用到了，资料里体现出来了，基本就会要求定入质量标准，即使是起始物料的化工段用到了也是需要考虑定入标准。
近两年发补实例；
起始物料合成过程中，还使用到XX（二类溶剂），请进一步评估并拟定合理控制策略。
（4）潜在致突变性杂质、有毒试剂的控制
从近两年的原料药发补角度来看，CDE加强了对于潜在致突变性杂质、有毒试剂的要求；其中，有毒试剂包含了对所有溶试剂及其反应副产物等评估和控制。所有有机杂质都需要通过DEREK Nexus与Sarah软件进行评估致突变性情况，然后建立相应的控制策略。
近两年的发补实例：
①基于目前资料，需关注完善以下内容：请明确起始物料的来源及其结构中X-位双键片段的构建方式，并在此基础上结合起始物料完整的制备路线，有针对性地对起始物料杂质谱（应关注潜在致突变性杂质及有毒试剂等）进行分析研究，补充提供必要的支持性研究资料，以支持评估拟定起始物料及其质量控制的合理性；
②外购起始物料工艺路线显示工艺过程中，还使用到XXX（有毒试剂），请进一步说明；
③请参照ICH M7拟定合理的质量控制策略。
（5）限度收紧
现在审评过程中比较常见的一个现象就是，尽管你制定的限度有着充分的依据，如RLD，ICH Q3A/B/C/D，各国药典收录，原研审评报告等，但如果你多批次检测结果，都远低于制定的限度，仍然会收到官方对于限度收紧的要求。
近两年的发补实例：
①请结合实际批，收紧成品中杂质XXX的控制限度；
②中间体XXX:请结合多批样品的检出结果酌情严格特定杂质、未知单一杂质和总杂质的限度要求；
③请参照USP，收紧特定杂质A/D和总杂控制限度；
④请参照USP，修订杂质A的校正因子；
⑤请在起始物料的杂质检查方法中明确特定杂质的定位方法，并结合特定杂质的校正因子拟定适当的定量方法。同时，请结合多批样品的实测结果严格起始物料中单一杂质和总杂质的限度要求。
（6）元素杂质与重金属
元素杂质作为加测项甚至是已经定入标准，还需要考虑将“重金属”定入标准吗？是的，需要。这个事情不要试图和老师不辩解，到头来还是浪费的自己的时间。同时标准的事情，还要同步考虑到注册检验的周期，往往变更成品质量标准检测项还会引发注册检验进度受阻，这也会成为审评进度过程中推进的麻烦。
近两年的发补实例：
①请增加重金属检测项。
（7）含量
近两年发补实例：
①请参照BP，在系统适用性要求中，增加分离度要求；
②请提供准确度和耐用性考察。
（8）根据目标剂型情况合理化质量标准检测项
近两年发补实例
请参考USP在质量标准中增加溶解度和吸收系数检查项。
四、关键工艺参数
当前CDE或者欧美，基本不会接受没有关键工艺参数的工艺，即使你工艺耐用性很好，有完整的关键工艺参数评估报告，也基本不会被接受。
近两年的发补实例：
在对本品工艺全面评估的基础上，进一步评估关键步骤确定的合理性。
