刚刚，国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心发布《肿瘤筛查用体外诊断试剂临床评价注册审查指导原则（征求意见稿）》，内容如下：
肿瘤筛查用体外诊断试剂临床评价注册审查指导原则
（征求意见稿）
本指导原则旨在指导注册申请人对肿瘤筛查用体外诊断试剂临床评价资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门提供参考。
本指导原则是对肿瘤筛查用体外诊断试剂临床评价的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。
本指导原则是供注册申请人和技术审查人员使用的指导性文件，不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但需要提供详细的研究资料和验证资料。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。
一、适用范围
肿瘤筛查一般针对高发病率、高死亡率的肿瘤开展筛查，相关肿瘤在早期阶段被诊断时有有效的治疗手段，患者在早期得到明确诊断较晚期得到诊断具有更好获益，有效的筛查手段可通过实现疾病早发现、早诊断、早治疗从而降低疾病发病率、死亡率，改善疾病人群生存质量。
本指导原则所述肿瘤筛查用体外诊断试剂是指采用某种方法、原理，对来源于人的某种生物样本中特定的蛋白质、核酸等生物标志物进行体外定性/定量检测，从而单独或与其他检查结果（如影像学检查）联合对于受试者是否罹患相关肿瘤、或者罹患相关肿瘤的风险进行评估的体外诊断试剂。筛查检测结果为阳性的受试者做进一步的诊断，确诊病人接受治疗，非病人与筛查检测结果阴性者进入随访和下一轮筛查。
根据肿瘤特点、被测生物标志物特性以及产品临床性能水平等因素，适用人群可能为满足一定年龄、性别条件的人群（全人群），或上述人群中具有目标肿瘤其他高风险因素的人群（高风险人群），或上述人群中不具有目标肿瘤其他高风险因素的人群（一般风险人群）。说明书中应明确申报产品适用的筛查人群。
本指导原则适用于进行体外诊断试剂产品注册申请和变更注册申请的产品，重点针对临床评价资料的准备及撰写明确要求。
二、注册审查要点
（一）筛查癌种的选择
筛查癌种的选择应结合临床需要、肿瘤流行病学特征、肿瘤自然史、已知风险因素、人群风险获益分析、相关筛查技术成熟度和人群的可接受度（依从性）以及筛查成本效益比等因素综合考虑。申请人应针对产品预期筛查癌种的选择提供充分的支持资料。相关支持证据应基于中国人群数据和中国人群疾病特征。
预期开展筛查的癌种一般应具有以下特点：
1.筛查的目标肿瘤具有较高的发病率、患病率和死亡率，对人群健康和生命造成严重危害，是目标人群现阶段重大公共卫生问题；
2.目标肿瘤自然史清晰，有足够长的临床前期和可被识别的疾病标识，有早期诊断的方法，且早期干预能显著降低死亡率；
3.对目标肿瘤不同阶段的干预效果及其不良反应有清楚的认识；
4.对筛查出的不同阶段疾病均有行之有效的诊断方法及后续干预方案，且早期治疗效果优于晚期治疗。
在筛查癌种的选择上可以充分借鉴国内外已有研究成果，同时结合我国人群发病特征，选择有循证医学证据的、有共识的、预期具有明确获益的癌种优先进行筛查的探索。
目前世界卫生组织（World Health Organization，WHO）推荐的、已确认具有显著人群和临床获益的筛查癌种包括结直肠癌、宫颈癌和乳腺癌。在此基础上，各个国家根据自身国情对筛查癌种有所拓展，筛查癌种的选择与不同国家的肿瘤疾病负担和医疗资源可及性等因素直接相关。
我国现有研究数据支持在宫颈癌、结直肠癌、乳腺癌筛查的基础上，增加开展针对高风险人群的肺癌、食管癌、肝癌、胃癌和鼻咽癌等的筛查。其他癌种的筛查对于降低疾病负担、改善患者生存是否有效尚缺乏高级别的循证医学证据。
（二）临床评价要求
1. 对于已有公认筛查方法的肿瘤
这里所述“已有公认筛查方法的肿瘤”指的是目标筛查的肿瘤已在我国具有公认的人群筛查路径和方案的情形，例如国家卫生健康委、国家癌症中心等国内权威机构已发布相关肿瘤筛查指南，癌症筛查的人群获益有充分的循证医学证据，证据级别和强度比较高，并得到临床广泛认可。
针对如上情形，如申报产品适用的目标肿瘤及目标筛查人群与已有筛查方法完全一致，检测阳性结果有适当的、可快速开展的疾病诊断方法以及适宜的干预措施，则申请人可通过下述方法开展临床试验证明产品临床性能满足需求。
临床试验开展时，应结合筛查肿瘤的人群分布特征，选择具有代表性的临床试验机构进行临床试验，保证入组人群对筛查目标人群总体具有良好的代表性。
临床试验一般包括以下三方面：
1.1 对目标人群的筛查性能评价
1.1.1受试者入组
肿瘤筛查的临床试验应在预期适用的目标人群中按照临床试验方案设定的入组标准前瞻性、顺序入组受试者。鉴于筛查的目标人群均为无相关疾病症状的人群，因此不应从医院就诊患者中入组受试者。
入组人群的基本特征和目标肿瘤相关高风险因素的分布应与筛查目标人群无差异，具有良好的目标人群代表性。入组样本集中相关肿瘤检出率应与同时期流行病学研究结果一致。
如适用人群为目标肿瘤高风险人群，则高风险人群的判断应与临床筛查指南等权威文献中确认的高风险人群定义一致。
1.1.2临床试验方法
开展临床试验前，应根据前期研究结果，结合目标肿瘤疾病进程特点以及现有筛查方法的筛查频率等因素设定申报产品推荐的筛查频率。临床试验过程中，针对所有入组受试者应按照方案要求采集样本，并分别采用试验体外诊断试剂和已有筛查方法进行检测和/或诊断，同时所有受试者均应按照疾病诊疗指南的要求在一定时间内采用临床确诊方法（即临床参考标准）进行诊断，或进行随访直到确诊或排除相关肿瘤。随访时间根据推荐的筛查频率设定。
将试验体外诊断试剂和已有筛查方法的检测/诊断结果分别与确诊或排除相关肿瘤的临床诊断结论进行对比，获得两种筛查方法对于目标人群特定肿瘤筛查的灵敏度、特异度、似然比、阳性预测值（PPV）和阴性预测值（NPV）等指标，并将两种筛查方法的临床性能指标进行比较。
如因为某些原因无法同步完成已有筛查方法的检测/诊断，需要针对已有筛查方法的临床性能采用历史数据获得，则应有合理的理由和依据，并对采用非同期数据可能产生的偏倚（影响）进行相应的分析和评估，提供充分的支持资料。
临床参考标准应按照相关临床诊疗指南、规范等提出的诊断方法执行。
1.1.3样本量
肿瘤筛查临床试验样本量估算可根据产品预期临床灵敏度和特异度，采用单组目标值法公式分别估算疾病阳性和阴性最低样本例数，根据相关肿瘤在人群中的患病率估算总样本例数（以最高估算例数为准）。同时考虑可能的受试者脱落比例，确定需要入组的受试者最低总例数。
1.1.4评价指标和统计学分析
首先应对入组人群基线信息进行分析，包括人口学信息，风险因素分布等；其次建议采用流程图的形式说明入组人群、脱落人群、纳入统计人群的情况，并对所有脱落病例进行分析，解释脱落原因和脱落率可接受的理由；最后对筛查试验的各项关键性能指标进行如下分析。
筛查产品临床性能的评价指标主要包括灵敏度、特异度、似然比、PPV、NPV等。
其中灵敏度和特异度直接反映了该方法针对疾病的检测性能，阳性预测值表明筛查阳性人群中肿瘤患者的比例,与医生对患者癌症风险的判断直接相关，阴性预测值表明筛查阴性人群中非肿瘤患者的比例。阳性预测值和阴性预测值受目标人群的肿瘤患病率、筛查技术的灵敏度、特异度的影响，需要结合筛查目标人群进行具体分析和解读。如果筛查方法还可检出癌前病变，则应分别评价针对癌前病变和癌症的临床灵敏度。
临床试验中应针对各项评价指标进行点估计值及95%置信区间计算。同时还应计算入组人群中目标肿瘤检出率，应与同时期流行病学调查结果相符。
如适用人群包括满足一定年龄、性别要求的全人群，建议针对其中的一般风险人群和高风险人群进行分层分析，确认不同人群的筛查性能均满足临床要求。
最后应将试验体外诊断试剂各项临床性能与已有筛查方法的各项临床性能进行比较，并分析申报产品临床性能能否满足临床需求。
1.2 对目标肿瘤诊断的灵敏度和特异度评价
除了上述前瞻性入组的筛查性能评价以外，为了更加充分地评价申报产品针对相关肿瘤诊断的灵敏度和特异度，一般还应对肿瘤组和非肿瘤组的重要亚组分别进行分层入组，并与相关肿瘤的临床参考标准诊断结果进行对比，从而使临床性能评价更加全面地覆盖目标人群中的各种特征，包括不同分期的肿瘤病例，和不同干扰因素的非肿瘤病例等。此部分试验可将1.1中顺序入组的所有样本纳入，如某些亚组样本量不足可进一步富集入组。
1.2.1肿瘤疾病组
根据肿瘤特性的不同，应考虑针对不同分期病例进行分层入组，如筛查方法可同时筛查癌前病变和癌症患者，则还应入组部分癌前病变患者，并针对各亚组人群进行分层分析，从而对产品临床灵敏度进行充分评价。应特别关注癌前病变组（如有）、早期癌症组的临床灵敏度是否满足要求。
1.2.2非肿瘤疾病组
应针对目标人群中的特异度进行全面的评价，相关人群应能够代表目标人群中可能的各种干扰因素。特别针对目标肿瘤相关组织、器官的良性疾病和其他肿瘤分别入组一定数量病例从而对产品临床特异度进行充分评价，应分析不同亚组的临床特异度。
1.3被测标志物检测性能评价
应根据被测标志物的特征，建立适当的实验室参考方法，采用试验体外诊断试剂与参考方法进行对比试验，评价试验体外诊断试剂针对被测标志物的检测性能。例如当被测标志物是DNA甲基化或者基因突变时，可以采用测序方法作为参考方法，进行对比试验。
当试验体外诊断试剂包含多项被测物时，原则上应针对所有标志物分别进行检测性能评价，阳性样本量和阴性样本量应分别采用适当的统计学方法进行估算，评价指标主要包括阳性符合率和阴性符合率；如不能针对所有标志物分别完成检测性能对比试验，应提供充分的理由和依据，并采用合理的方法进行检测性能评价。
1.4上市后研究
鉴于一项新的筛查产品其筛查频率的研究可能需要长期随访以获得更加准确和可靠的结果，建议申请人于产品上市后持续开展相关研究，分析不同筛查频率下的临床性能，并与已有筛查方法进行比较。应注意，如果申报产品预期筛查频率与已有筛查方法不同，在做性能指标比较时需要考虑筛查频率差异带来的性能差异。
1.5其他
在对申报产品各项临床性能进行充分评价的基础上，建议申请人在临床试验过程中对试验体外诊断试剂预期用于目标人群的成本效益比以及受试者接受度等进行分析，结合产品临床性能指标综合评价产品对筛查人群可能带来的风险和获益，并与已有筛查方法的风险和获益进行比较，评价申报产品的优势。
2. 对于尚无公认筛查指南的肿瘤
任何肿瘤的筛查都不仅仅涉及到一个筛查产品或筛查技术的开发，而是涉及到一个筛查程序的建立，包括：明确的筛查目标人群（年龄、性别、地区、高风险因素等）、合理的高风险人群识别方法、适当的筛查方法和筛查频率、明确的筛查阳性受试者处置措施（进一步诊断和确诊后治疗措施），可接受的成本效益比和预期受试者依从性（参与度）。
因此，对于尚无公认筛查指南、申报产品是该肿瘤的第一个筛查方法的情形，需要开展高质量的临床评价，通过系统的评价，最终确认该目标肿瘤适合的筛查人群，以及确认筛查对于目标人群的获益大于风险。在此基础上应能够建立相应的筛查策略。
开展临床评价前应首先确认筛查检测阳性受试者有适当的、可快速开展的疾病诊断方法，并确认相关肿瘤的关键风险因素。如需开展高风险人群筛查，应确定高风险人群判定标准或风险预测模型等，其中风险预测模型如为公开发表的，应提交参考文献，如为自己构建的，应提供模型的参数和验证数据。
对此类产品临床评价应包括但不限于以下内容，其中针对申报产品的临床性能评价（2.1）应提供符合法规要求的注册临床试验资料，针对筛查的风险获益分析等其他方面的分析可以提交其他临床试验数据、科学文献数据的荟萃分析等资料。
2.1试验体外诊断试剂临床性能评价
临床性能评价应包括对目标人群的筛查性能评价、对目标肿瘤诊断的灵敏度和特异度评价以及被测标志物检测性能评价。此部分试验方法参见1.1、1.2、1.3部分的相关内容。
对于肿瘤的首个筛查方法，临床筛查性能的主要评价指标除灵敏度、特异度、PPV、NPV以及似然比以外，还应包括需要筛查人数（NNBS，Number needed to be screened）和筛出肿瘤患者中早期癌症及癌前病变患者的占比等指标。
2.2筛查的临床获益和风险评价
在筛查的临床获益和风险评价中，最理想的方式是通过开展随机对照试验（RCTs）获得该方法在人群中的获益并明确可能的风险。一般应分别设置筛查组和常规医疗服务组（对照组），按照方案设定的筛查方法和筛查频率进行肿瘤筛查，两组分别进行相关肿瘤的诊断和/或随访，并选择适当的临床终点进行评价。
除RCTs以外，还有可能采用队列研究等其他研究方法进行评价。
此部分证据可提交已发表的科学文献或荟萃分析报告等。
2.2.1临床获益评价
一般包括短期获益评价和长期获益评价。
2.2.1.1短期获益评价：考察筛查组和对照组目标肿瘤的肿瘤分期分布、可进行局部手术/治疗的患者比例等指标，评价筛查组相对于对照组是否发生显著的肿瘤患者临床分期的转移、晚期发病率降低或可进行局部手术/治疗患者比例变化等，从而评价筛查是否使人群获益。
2.2.1.2长期获益评价：分析两组人群的全因死亡率、目标癌症相关死亡率、目标癌症发病率，分析筛查组相对于对照组目标肿瘤死亡率降低水平或事件发生率比值，同时分析生存率提高水平等指标，评价筛查方法的应用是否使人群获益。
2.2.2风险分析
筛查用体外诊断试剂的检测本身带来的伤害（包括严重程度和发生率）一般比较轻微且比例较低，例如宫颈癌筛查时宫颈上皮脱落细胞采样造成的不适、出血等。肿瘤筛查造成的主要风险一般来自筛查检测下游事件，包括筛查检测的假阴性和假阳性结果带来的风险、过度诊断风险以及等待筛查结果过程中的焦虑等。应在产品风险分析的基础上明确风险控制的措施以及剩余风险是否可接受的评估。
2.2.2.1假阳性检测结果可能造成不必要的侵入性诊断和治疗的伤害。应评价假阳性比例、因假阳性结果造成的不必要的侵入性诊断和治疗的比例以及因此而造成伤害（并发症、不良心理影响等）的比例等指标。
2.2.2.2假阴性结果可能使得患者或医生忽视重要的症状，从而延误疾病的诊断和治疗。应评价筛查检测假阴性结果的比例。
2.2.2.3过度诊断和过度治疗。过度诊断指的是部分早期病变可能永远不会发展至临床期、也不会影响受试者寿命的情形，因此筛查产生的早期诊断是没有必要的，反而因进一步的侵入性诊断和治疗带来伤害和风险。应考察针对目标人群的筛查带来的过度诊断的情况，并评价其可接受程度。
2.2.2.4筛查带来的焦虑影响。
2.3筛查检测阳性结果的诊断方法和确诊时间
筛查检测阳性结果有适当的诊断方法是新的筛查方法建立的基础。应分析筛查检测阳性受试者后续确诊所花费的时间，并评价此时间间隔的可接受度。建议包括三个月内、六个月内确诊百分比、检测阳性人群确诊时间的50%、75%分位点等指标。确诊方法应按照相关临床诊疗指南、规范等提出的诊断方法执行。
通过合理的分析应明确筛查介入的时间点，以及与现有诊疗手段的衔接。
2.4筛查频率的确定
应确定针对目标人群的肿瘤筛查性能与筛查频率的相关性。需注意筛查频率增加可能导致临床灵敏度提高，但也会有假阳性的积累。应综合筛查方法的临床性能和肿瘤筛查的风险获益确定合理的筛查周期。
2.5其他评价
对于一项全新的筛查方法，还应进行筛查的成本效益比分析和筛查试验的人群可接受度分析。
2.6上市后评价
一个新的肿瘤筛查方法只有推广到人群才能真正证明是否能够在人群层面上使受试者获益,应在临床应用后持续观察是否产生人群层面的发病率、死亡率变化以及疾病分期的迁移等方面的获益。
（三）多癌种联合筛查产品的考虑
多癌种联合筛查在上述评价的基础上还需要考虑癌种组合的合理性，特别是适用人群的选择、阳性检测结果组织溯源的准确性以及检测阳性受试者疾病确诊时间等，并进行更加充分的风险获益和成本效益比分析。需要有大规模、前瞻性的临床研究数据做支持。需要考虑到假阳性、假阴性结果、以及癌种的误判可能给受试者带来额外风险以及心理负担。
基于现阶段临床现状，建议逐步推进肿瘤早筛，在有明确获益的癌种上优先开展肿瘤早筛，降低癌症发病率和病死率。针对多癌种联合筛查的普适性产品，需要充分的循证医学证据支持，充分积累基础研究数据，进行完善的风险获益分析，再向临床推广。
三、参考文献
[1]Principles of Cancer Screening.Surg Clin North Am. 2015 October ; 95(5): 953–966. doi:10.1016/j.suc.2015.05.009.
[2]Screening for Lung Cancer.US Preventive Services Task Force Recommendation Statement
[3]Screening for Breast Cancer: U.S. Preventive Services Task Force Recommendation Statement.Albert L. Siu, MD, MSPH, on behalf ofthe U.S. Preventive Services Task Force
[4] Cancer Screening in the United States, 2019: A Review of Current American Cancer Society Guidelines and Current Issues in Cancer Screening
[5]WHO regional office for Europe.A short guide to cancer screening：Increase effectiveness, maximize benefits and minimize harm,2022.
[6]WHO.PRINCIPLES AND PRACTICE OF SCREENING FOR DISEASE J. M. G. WILSON & G. JUNGNER
[7]詹思延. 流行病学[M]. 8版. 北京: 人民卫生出版社, 2017: 120-139.
[8]Cancer screening guidelines and policy making 15 years of experience in cancer screening guideline development in Japan
