1、工艺验证的定义

工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。工艺验证可有不同的验证方法，一般包括：传统工艺验证(前验证、同步验证)以及基于生命周期的新的现代工艺验证(工艺设计、工艺确认、持续工艺确认)。药品生产企业被鼓励采用新的现代工艺验证方法，即基于生命周期的方法，将工艺研发、商业生产工艺验证、常规商业化生产中持续工艺确认相结合，来确定工艺始终如一地处于受控状态。

2、工艺验证的一般要求

企业应当在验证总计划中规定工艺验证的方法和方针。企业应当根据质量风险管理原则确定工艺验证批次数和取样计划，以获得充分的数据来评价工艺和产品质量。一般企业通常应当至少进行连续三批成功的工艺验证，同时应当有书面文件确定产品的关键质量属性、关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，并根据对产品和工艺知识的理解进行更新。企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。

3、工艺验证的方案

工艺验证方案中至少要包含但不限于以下要素。

①参考文件及相关法规。

②产品和工艺描述(包括批量等) 及相关的主批记录。

③关键质量属性的概述及其接受限度。

④关键工艺参数的概述及其范围。

⑤应当进行验证的其他质量属性和工艺参数的概述。

⑥建议的中间工艺控制参数范围与验收标准。

⑦成品放行的质量标准。

验证前需检查确认的包括设备设施/公用系统验证及监控状态、分析方法验证状态、检测仪器验证状态、物料检查确认、人员培训、仪器仪表校准情况等。

4、工艺验证的实施

工艺验证实施必须由经过培训的人员进行，并按照规定的验证时间计划进行。

工艺验证期间，车间人员的一切行为均应按照相关的管理、操作 SOP 进行。

操作人员按生产工艺规程规定进行操作，生产工艺规程要对所要求的工作进行充分描述。

在工艺验证过程中，将对所列出的关键工艺参数进行检查确认。

根据工艺过程及产品质量标准确定的取样计划，合理安排人员进行生产产品的取样并进行检测。

生产工艺结束后，应按文件规定对产品进行成品检验，检验结果应符合成品质量标准，将统计结果记入测试数据表中。并根据验证检验结果，对工艺验证结果的各步骤进行分析、总结。

5、工艺验证报告

证明工艺验证方案提供的记录表中所有的测试项目都已完成并已附在总结报告上;证明所有变更和偏差已得到记录和批准并附在报告上，并提交批准。报告内容至少包括以下几项。

①批记录及批检验数据，包括失败测试的数据。

②对方案的结果进行记录以及评估，并形成分析报告。

③对整个工艺验证进行总结评价，评价结果记录到验证报告中。

通过数据分析指出现有工艺规程或控制中需要适当修订和改变的地方，使工艺规程更加完善，工艺过程更加稳定。

6、传统工艺验证和现代工艺验证的区别

传统工艺验证的类型一般包括前瞻性验证、同步性验证。传统工艺验证方法，是在日常条件下生产若干批次的成品来确认其重现性。应编写书面的工艺验证方案，并按照工艺验证方案来证明工艺的重现性及符合性：一般情况下，在日常生产条件下至少连续生产 3 批形成一个验证程序是可以被接受的。现代工艺验证即基于生命周期的工艺验证方法，将工艺研发/设计、商业生产工艺验证、常规商业化生产中控制状态的工艺维护相结合，来确定工艺始终如一地处于受控状态，包括工艺设计、工艺确认、持续工艺确认。

工艺设计是界定商业化制造工艺的活动，目的是设计适合、可以始终如一地生产出符合其质量属性产品的日常商业化制造工艺。早期的工艺设计实验应依照可靠的科学方法和原则进行，包括良好的文件管理规范。工艺设计初始就应规定目标产品质量概况 (QTPP)，便于整个产品生命周期参考使用同时，根据产品及其应用的一般知识和有效的临床与非临床数据以及运用风险评估策略，持续对潜在关键质量属性、关键物料属性和关键工艺参数 (CPP)进行辨识，并在工艺确认阶段前确定商业化产品的关键质量属性;进而基于对产品质量的影响，可将工艺参数评估为关键工艺参数和非关键工艺参数，基于对工艺性能的影响，可将非关键工艺参数进一步评估为重要工艺参数 (KPP)和重要工艺参数。制药开发过程可集中使用质量风险管理(QRM)工具，通过使用系统的前瞻性的风险评估，有效控制风险，后期可进行周期性的风险审核。

工艺确认是证明工艺如预期进行并可重复产出商业化产品。工艺确认应在商业化批次放行前完成，包括：设施、设备与公用设施的设计与确认以及工艺性能确认。在生产工艺中使用的设施、设备、公用设施与仪器(统称为系统) 应适当并适用于工艺用途，其操作期间的性能应稳定可靠。系统的确认主要包括设计确认 (DQ)、安装确认 (IQ)、运行确认 (OQ)性能确认 (PQ)。

①设计确认通常为对拟订购设备的技术指标适用性的认定及对供应商的选定。该阶段应考察设备的性能、材质、结构、设备配置的标准化程度以及是否便于维修保养等内容。

②安装确认指设备安装后进行的各种系统检查及技术资料的文件化工作。安装确认的主要内容包括对设备计量及性能参数、安装环境及安装过程进行确认。

③运行确认是为证明设备达到设定要求而进行的运行试验。运行试验过程中应考察标准操作规程草案是否使用、设备运行参数的波动情况、设备运行的稳定情况、仪表的可靠性等。

④性能确认指通过模拟生产试验确认设备的适用性。系统设备的验证可参考设备类系统验证生命周期流程图进行各项验证持续工艺确认是指在商品化生产期间持续保证工艺处于已验证状态。持续工艺确认计划提供一种手段，来确保工艺确认阶段成功后工艺仍处于受控状态。

持续工艺确认计划必须建立一个持续和不断发展的监测程序，用于收集和分析与产品质量有关的信息和数据，从而探测出非期望的工艺变异。通过评估工艺性能，发现问题和确定是否采取行动整改、提前预见和防止问题，从而使工艺保持受控。持续工艺确认报告/文件应包括(但不限于)：CPP、CQA 的评估与确定，数据分析与趋势，物料与产品质量分析，OOS、OOT、偏差、变更分析报告，厂房/设备设施日常监测、校准、维护情况分析，持续工艺确认报告汇总与整体分析。