【问】原料药起始物料质量标准中已知杂质、未知杂质的限度制定有什么法规参考吗？例如原料药的话可以参考Q3A

【答】首先你要证明来自同一个供应商的3批起始物料质量的稳定性，3批再加上货架期整个的表征其实还是平均值±3SD的逻辑，但是起始物料一般我们在创新药研究的时候一般会把它先定0.5%，当然你到后期研究的过程中，就是杂质传递研究风险识别的这个过程你再反过来去进行一个升级，你看一下哪些已知杂质是高风险的杂质，它可能会残留到API里面，然后做添杂处理，然后用添杂的结果去给它的可接受标准制定一个限度。比如说我最终想制定1.0%，请添杂1.0、1.5、2.0可以做多倍添杂，因为你在做添杂的时候可能是一个小试阶段或者是一个规模不太大的阶段，那么你会有一个批量的放大因子，你要给它留一定的空间，所以不能说是最后添杂就只设计了最后目标的这个值，一般会做一个空间的设计。

【问】制剂中原料药的内控标准控制的杂质可以和供应商的不一致吗？

【答】当然可以，因为你可以做严控。当然你说我可以标准放宽吗，一定程度上你的供应商如果拒绝批次很多的话也很难受，所以供应商的接受标准来了检测了之后，其实你就要按供应商的标准去设计一下添杂，看一下你的风险级别有多高，然后再来说我怎么去控制它。因为供应商的接受标准跟他的检测结果是两个概念，有可能他的接受标准是1.0%，但是始终批批检出来是0.5%，这个时候你其实是可以进行严控控制的，但是这个东西要看供应商那边会不会出现工艺不稳定的时候突然超过了这个标准，当然你也可以用拒绝批次的这种方式来进行控制，就是大家有质量协议嘛。

【问】原料药生产工艺中使用到了酶催化，需要对酶的残留进行控制吗？控制限度如何确定？

【答】酶残留的限度也是基于这个风险本身，也就是说你这个API后面是注射级别还是口服级别，这两个限度是不一样的，当然现在我们的技术水平已经可以做到1PPM的这个级别，如果是注射级别1PPM能做到的话那其实都没问题。

【问】亚硝胺基毒杂质检测结果大于限度的10%，小于30%，必须要将该杂质定入质量标准作为放行检测相么？

【答】这个其实在我们国内审评的时候，很多的时候审评老师是想让你不要用抽检逻辑，是要你放入质量标准的，因为他认为你的批次跟你的上市的数据不够。那你比如说是已经累积了很多年数据，我进行一个变更想进行抽检，这种你累积很多数据来证明你的合理性之后我觉得是可行的，就比如说虽然很多的批次我开始设计了一个抽检模型，但是一旦在抽检过程中出现了不合格的这种情况，其实这个时候你的年报报上去之后有可能是要进入质量标准的，其实这两个是互换逻辑，还是基于你自己检测行为，你对于这个风险把控到底有多高的问题。

【问】发酵或酶法制得的化学原料药中，如何制定蛋白质、核酸残留的可接受限度？

【答】首先是你的技术可行性，再一个参比是什么情况，当然跟你的制剂有关，这个制剂到底是注射还是口服，其实核酸残留限度要求比较蛋白可能还宽一点，但是蛋白的限度现在在注射级别已经到了1PPM了，然后之前我们也有做过50PPM的也做过10PPM，但这个其实是在无限挑战方法的灵敏度的，就是还是看你技术实现的可行性跟你的工艺可行性。真正的蛋白核酸残留的逻辑不光是你API控制的逻辑，其实你应该在API的原液里面进行前置控制，所以它的研究方式是先研究原液，然后再去看传递，然后看在API里的清洗情况，然后再去制定控制策略。

【问】针对原料药的粗品，通常需要单独制定质量标准吗？还是依据特定杂质是否能在原料药终产品中得到有效控制而定？

【答】其实现在很多原料药的DMF备案里的粗品都在制定质量标准，只是说是你用的方法尽可能要跟你的API比如说有关物质要尽可能跟它一致，就是说不要重新开发方法，因为杂质传递从头到尾从起始物料到中间体越来越近API的时候就更多的应该用同样的方法，而不是说不停的开发不同的方法。如果你开发不同的方法，其实在做清除传递研究的时候介入的方法个数就非常多，当然有的时候你的路线足够长，开始的起始物料跟你的API的亲脂亲水性已经发生了很大的改变，有可能方法是很难统一的。

【问】质量标准中贮存条件若定为“遮光，密封保存”，选定包材为双层透明聚乙烯袋+铝箔袋是否符合要求？有合作方强硬认为铝箔袋被定义为遮光材料不符合要求。必须写遮光才符合。

【答】这个东西不是在于我选择什么什么包材是否符合要求，而是在于我是不是有研究数据来证明这个包装是符合要求的。所有的包装其实不管在做影响因素，包装筛选或者是稳定性，对于API阶段其实它并不是说要用包材相容性的数据去进行原料的研究，一定程度上都是在稳定性过程中间去看整个的包装袋对原料的质量影响到底有多大，然后去筛选这个包装，然后来确保原料的质量。但是不同的物料形态其实对包装研究程度的要求不一样。比如说我是一个液体，其实你的浸出是要做研究的，但是如果说我是一个固体，其实就跟口服固体制剂一样做包材相容性的这个风险就非常低了，还是要基于研究数据本身。第二个问题其实遮光不遮光，如果它不影响光照下的降解杂质我就认为它起到遮光的目的，它符合我的目的要求。所以对于这一系列的其实你可以设计近效期的或过效期的产品，在这个包装形式下的样品杂质检测的结果跟stress光照下的杂质进行比对，看有没有增长的这个可能性，然后就是整个的接收标准是不是符合。

【问】上市后起始物料跟中间体的分析方法变更需要走重大变更报cde么？不变更限度只变更分析方法呢？

【答】可以了解一下化学原料药上市后的变更指南，这部分的变更更多其实是在内控方法上的变更，如果你不变更限度一定程度上它的级别是比较低的，就是不会上升到CDE申报。但是要先清楚你分析方法变更的前提是为了什么，如果说最终发现你分析方法变更降低了方法的区分度，让你的杂质不明显那就得想想这个逻辑对不对了。

【问】发酵原料药，怎么知道所有有关物质类杂质都被检出了呢，把所有加起来等于100%吗？

【答】所有的有关物质不局限在发酵原料药本身，其实有关物质杂质是不是都被检出了这个东西没有绝对，很多的分析方法就是有关物质方法只能在相对的这个合理的情况下去开发，正常是应该用stress study让你的这个方法有足够强的识别降解杂质的能力，然后包括你中间的副反应产物，你的工艺杂质，其实在整个工艺开发过程都应该有支持数据的累积，而不是在最后意外的发现。如果你在stress study做降解杂质的过程中间能很好的保持质量守恒，这个时候不要去怀疑是不是有杂质漏检了。

【问】m7的方法3，怎么理解“采用中试规模过商业规模批次数据加以佐证”，做了参杂实验，是否需要检测多批次成品中基因毒性杂质含量？

【答】其实这就是一个真实世界的确证而已，掺杂实验其实一般只涉及一个批次，但是掺杂实验其实它的规模是比较小的，它只是一个模型而已，但是很多的时候它会有一个放大效应，所以说你掺杂的时候尽可能要做一些多倍的掺杂，而不是说就在限度水平进行掺杂。对于所有杂质谱在决定接受标准的时候不能基于1批偶然的结果，批次要3批之上，你的连续的工艺验证3批，另外一个比较关键的是你的代表样品，代表样品指的就是你能收集到你的加速样品，你的近效期样品，你的新鲜样品，你的过效期样品，这个是最好的。如果是仿制药的话，你的参比的这些不同效期的代表性样品也是非常关键的，就是要收集足够的信息来评判到底这个杂质本身的增长幅度，然后同时它的批次之间的变异。

【问】溶解度项下实际检测结果和药典规定不一致，如何处理，可以按实际结果出具coa吗？

【答】溶解度其实药典不强制要符合，不会作为评判合格不合格的一个依据。

【问】性状中的引湿性每次都要检测么？不检测的话coa是就与质量标准不一致了？

【答】如果你用DVS的话一般情况下只做一次，就是你去研究这个化合物本身的这个特性。但是外观表征的时候要对这个API的引湿行为或者是极易引湿的行为做一个表征。

原料药生产过程中的SM，中间体等，校正因子不在0.8-1.2范围内的，需要在标准中把校正因子规定进去吗？

【答】这个还是在于杂质本身对于它的容忍度有多高，是不是一个风险杂质，是不是在第二步就清除了，如果它不是一个风险杂质，它清除的非常容易传递也没有那么长的路径，这种情况下其实你不用纠结到底是用面积归一化法还是校正因子的方法，它也是一种相对的概念，都是一种评价的方式，在于在相同的评价方式之内结果是否都比较稳定。

【问】目前国内非无菌原料药申报，微生物标准要怎么制定合适呢？每年抽检三批可以吗？

【答】原料药的微生物有些都不定质量标准，都是抽检或者内控，有些也是参数放行。看后面到底是用于什么样的制剂，你可能是非无菌原料，但是是注射液，注射液终端灭菌本身也能控制住，其实原料端微生物控制抽检完全没有问题。

【问】溶解度需要定入原料药产品的质量标准中吗？定入后是否需要批批检测？

【答】溶解度不一定订入质量标准。这个在于定溶解度是想控制什么，然后你的工艺控制它是不是很大的风险，比如说你的晶型粒径这些其实都是在控制溶解度，其实它是多维度的一个控制。

【问】原料药在温度项考察中，发现颜色有明显变化，但有关物质等其他检测均微小变化，请问什么原因导致颜色的变化？

【答】色变杂质的研究其实是一个比较宽泛的领域，就像美拉德反应，很多时候眼睛对色素识别的灵敏度要高于色谱本身，如果颜色真的发生变化肯定是有杂质变化，这个是毋庸置疑的，所以调查逻辑就是要做stress study，要去进行颜色的富集，其实真正要识别的是哪一个色谱信号是跟我的变色之间是有相关性的，然后再去研究API什么条件下容易发生这样的反应比如说氧化。还有一种情况是API本身结构并不容易发生，但是你的包装行为很多浸出物可能跟你的API之间有一定的相容性的问题，然后产生了这些色变杂质。所以要基于各个可能参与接触到API的这些因素综合考量，先研究清楚这个结构大概是什么，然后接着再看这个结构来自于什么样的降解条件什么样的降解包装，我是不是能从包装上，控氧避光这种程度上能让它降到最低。

【问】起始物料，前几步中间体已经清除，需要加入方法学验证吗？

【答】如果你能证明起始物料在前几步中间体杂质传递清除的过程中是低风险的，其实只需要证明你API的方法有抓取到这几个杂质的能力，也就是说他们其实在我的方法上能有效被检出，但可以把它当未知杂质控制。

【问】我们有一个产品上了JP药典，但是晶型跟我们的不一样，这种情况我们如何建立JP的标准呢？

【答】这个和下游的制剂工艺就是晶型是不是我的制剂的CQA非常相关，如果说是1,3类的我的晶型不一样，很多人为了避晶型也无所谓。而且还有一种情况是我的晶型跟它不一样，但是我的口服固体BE也过了，那这种情况下也无所谓，就是你自己控制自己的，不一定非得一样。

【问】如何判断晶型是否一致？需要特征峰和峰强度都一致吗？晶型专利如何判定是否侵权？所有特征峰都规避还是只要有特征峰不一致就算规避开了晶型专利？

【答】这个涉及混晶的问题，很多时候晶型方法的专属性是要被挑战的，就是我们要选择灵敏度非常高的方法来识别你这里面是不是有混晶的这种情况，而且还有一点是你开始避开了这个晶型，但是放置过程中间是不是会转换成人家的专利晶型得好好考虑一下，因为别人如果用那个晶型肯定是最优势的晶型。当然还有一种情况是水和物不一样晶型也可能不一样，你如果是要规避水和物转换的这个晶型那你其实要控制湿度，就是一系列的控制是互相交错的。

【问】中试批注射液在加速试验考察是出现不同支杂质含量差异大是什么原因引起？0.6%～5.0%左右不等，取10支混合后进样重复进样约1.8%。

【答】你得考察一下包装，要么是你在加速过程中间是不是保温箱放置的位点不同，如果是西林瓶是不是有接触到胶塞上面的不管是覆膜或者其它的这种可能性，当然跟你的包装材质非常相关，是不是这种情况会造成杂质的波动大小不一样。当然还有一种情况就是原位降解，不同杂质含量差距这么大原因可能是你的样品制备过程中间不稳定造成的，也有可能这个杂质本身是由于分析过程中间的污染引入的，这个你要好好调查。