随着行业发展和法规要求的变化，对于无菌医疗器械产品和初包装材料的要求不断提高，其中微粒污染近年来不断出现在GMP和ISO标准中，由于没有明确的检测方法和接受标准，让不少质量人员感到头疼。本文主要从法规要求、检测方法、接受标准等三个方面给大家提供一些综述信息，以供参考。

（注：本文中的微粒不包括洁净室空气中的悬浮粒子，但悬浮粒子也是贡献产品和初包材微粒的因素之一，因此控制生产环境也很重要。）

法规要求

无论是医疗器械生产质量管理规范，还是新版的ISO13485标准，都提到了微粒污染，而且都是和初始污染菌或者微生物同时出现的，该如何理解微粒污染这个词呢？按照笔者的理解，微粒可以分活性的和非活性的，其中活性的微粒就是指微生物。原因是微生物是不会独自存在于空气中或者产品上的，它们需要有一定的载体来附着，最常见的就是附着在灰尘或其他碎屑上，例如人体的皮屑。而非活性的微粒指的就是除微生物之外的颗粒物质，体积上可能有大有小：大的足以目视可见，小的直径只有数微米，只能通过专门的检测仪器才能够检测出来。对于这些微粒如果跟随产品进入人体的血液中，可能造成血栓等疾病，因此医疗器械产品和初包材上的微粒污染也是需要受到控制的。

下面具体列出了各法规和标准中关于微粒污染的要求。

医疗器械生产质量管理规范附录-植入性医疗器械/无菌医疗器械

2.5.2 植入性无菌医疗器械的初包装材料应当适用于所用的灭菌过程或无菌加工的包装要求，并执行相应法规和标准的规定，确保在包装、运输、贮存和使用时不会对产品造成污染。应当根据产品质量要求确定所采购初包装材料的初始污染菌和微粒污染可接受水平并形成文件，按照文件要求对采购的初包装材料进行进货检验并保持相关记录。

2.7.4  应当根据产品质量要求确定产品的初始污染菌和微粒污染的控制水平并形成文件，明确中间品的存储环境要求和存放时间，按文件要求定期检测并保持相关记录。应当定期对检测记录进行汇总和趋势分析。

ISO 13485: 2016

For sterile medical devices, the organization shall document requirements for control of contamination with microorganisms or particulate matter and maintain the requiredcleanliness during assembly or packaging processes.

检测方法

目前行业内现有一些关于一次性产品和注射液的微粒污染检测标准，汇总如下。

• 对于一次性使用的输液器等血路产品，国家有标准规定了采用冲洗内腔液体通道表面，然后收集冲洗液中的粒子进行薄膜过滤，并在显微镜下进行检测的方法，如GB 8368 2005 一次性使用输液器 - 重力输液式，GB19335-2003 一次性使用血路产品通用技术条件。

• 对于药品注射液中的不溶性微粒检测，中国药典2015版 第四部通则0903 不溶性微粒检查法和USP<788>Particulate matter in injections均规定采用显微法或光阻法进行检测。其中显微法是将注射液经过薄膜过滤后，在显微镜下对薄膜上的微粒进行计数；光阻法是当液体中的微粒通过一窄小的检测区时，与液体流向垂直的入射光由于被微粒阻挡而减弱，因此由传感器输出的信号降低，这种信号变化与微粒的截面积成正比，光阻法检查不溶性微粒即依据此原理。除另有规定外，测定方法一般先采用光阻法，当光阻法测定结果不符合规定时，应采用显微计数法进行复核或测定，并以显微计数法的测定结果作为判定依据。

根据对以上标准的归纳总结，并结合行业内的实际情况讨论，推荐使用光阻法作为无菌医疗器械产品和初包装材料的微粒检测方法。具体操作要点如下：

在超净工作台环境下，采用超纯水并经过0.45μm的滤膜过滤后，得到浸提用水。根据ISO 10993-12中的推荐浸提比例3cm²/ml计算待测样品表面积和浸提用水体积，其中初包材应计算内表面的面积。将待测样品浸入浸提用水中或将浸提用水注入初包材中，采用合适的方法进行振荡（手动、超声或摇床），使样品和浸提用水充分接触和混合。将得到的浸提液倒入取样瓶中，静置适当时间脱气后，置于微粒检测仪的取样器上，缓慢搅拌使溶液均匀，连续测试3次以上，每次取样不少于5ml。弃去第一次数据，读取后两次测定的结果，计算平均值。

接受标准

由于不同的产品和初包材的表面积和大小各不相同，使得微粒污染的接受标准很难确定。现有标准的规定主要有以下几种：

GB 8368-2005一次性使用输液器 - 重力输液式

输液器中的微粒数：

N_a = n_a1 * 0.1 + n_a2 * 0.2 + n_a3* 5

空白样品中的微粒数：

N_b = n_b1 * 0.1 + n_b2 * 0.2 + n_b3* 5

污染指数：

N = N_a - N_b ≤ 90

其中n_a1/ n_b1是指25~50 μm的微粒数，n_a2/ n_b2为51~100μm的微粒数，n_a3/n_b3是>100 μm的微粒数。

GB19335-2003 一次性使用血路产品通用技术条件

冲洗血路内腔液体通道表面，收集冲洗液中的粒子。冲洗液体积为每平方厘米内表面积1ml。

接受标准：15-25µm的微粒数不超过1个，大于25µm的微粒数不超过0.5个

中国典药2015版第四部通则0903 不溶性微粒检查法

<100ml的供试品每份：≥10µm的微粒不超过6000粒；≥25µm的微粒不超过600粒

≥100ml的供试品：≥10µm的微粒不超过25/ml；≥25µm的微粒不超过3/ml

USP <788>Particulate matter in injections

For solution volume ≤100ml: 

≥10µm, ≤ 6000/container; 

≥25µm, ≤ 600/ container;

For solution volume >100ml: 

≥10µm, ≤ 25/ml; ≥25µm, ≤ 3/ml.

综上看来，各个标准中对于接受标准的计算方法和数值有很大差异，其中重力式输液器的计算方法和其他标准均不相同；一次性使用血路产品的接受标准相当严格，甚至严于药典；中国药典和美国药典的标准完全相同。

美国药典由于其发展历史悠久和不断地更新和适应行业变化，使得其具有较高的可靠性和权威性。因此，根据美国药典的标准推荐使用下列方法来定义企业自身的接受标准：

• 采用≥10µm和≥25µm两个粒径进行度量，对产品和初包材进行检测；

• 对于大部分产品和初包材来说，建议使用个/ml的单位来检测微粒水平；

• 鉴于微粒和微生物类似，对于不同的产品其微生物的影响和控制程度不同，因此国际标准中没有给出微生物的接受限度，对于微粒污染可能也会保持同样的做法。企业自身可以通过检测各个规格产品和初包材样品的历史数据，进行95%置信区间和95%可靠度的数据分析，设定相应的UCL (upper control limit) 限值，使得95%的检测数据都可以落入设定的限度中，通过这种方式来定义企业内部的接受标准。 

结语

目前还没有统一的标准来规定无菌医疗器械和初包材的微粒污染检测方法，本文通过搜集各个法规和标准中现存的方法并进行归纳和总结，给出了推荐的方法，供医械同仁参考。希望监管当局可以给出更明确的标准和指南，使企业对微粒污染的检测和评价标准统一。无论如何，企业都应该根据微粒污染的风险评价结果来定义相应的控制和检测措施，以确保病人和用户的使用安全。