《中国药典》2015年版的实施，标志着我国用药、制药以及监管水平的全面提升，将促进药品质量的整体提高，对于保障公众用药安全有效意义重大。

 

在化药研发工作中，分析、制剂、合成、项目管理、注册、临床、QC、QA等部门都会经常使用到《中国药典》，而二部和四部是化学药研发中使用最多的部分，作者结合实际工作体会及文献报道，选取具有代表性的题目，对在化药研发中如何有效使用这两部药典进行分析与讨论。

 

 

 

【凡例】

 

 

 

凡例是正确使用《中国药典》进行药品质量检定的基本原则，是对《中国药典》正文、通则及与质量检定有关的共性问题的统一规定，正确理解和使用凡例非常的重要。

 

第二条规定“本版药典二部收载的凡例与四部收载的通则对未载入本部药典但经国务院药品监管部门颁布的其他化学药品标准具同等效力”。这一规定说明了凡例与通则的重要性和适用范围，这要求那些未收载入2015年版《中国药典》的其他品种的质量标准也要进行相应的提升。

 

第九条规定“原料药与制剂中已知杂质的名称与结构式等信息一般均在原料药正文中列出，相应制剂正文直接引用。复方制剂中活性成分相互作用产生的杂质，一般列在该品种正文项下”。这说明在进行质量标准制定时，如果同时申报原料药和制剂，已知杂质的名称、结构式等信息一般列在原料药质量标准中，格式可以参考药典已有格式。对于仅申报制剂的品种，可以在制剂质量标准中列明已知杂质信息。这一点说明我国药品质量标准在与EP形式接近。

 

第十七条主要有3个方面的修订。一是增加了“对生产过程中引入的有机溶剂”的规定。在研发中，如果有足够的证据证明在生产过程中并未使用药典标准中规定的残留溶剂，是可以不进行检查的，不必照药典检查那些根本没有使用到的溶剂。对于在制剂生产过程中使用到的溶剂如乙醇等，应进行考察，证明在限度范围内。二是增加了“采用色谱法检测有关物质时，杂质峰（或斑点）不包括溶剂、辅料或原料药的非活性部分等产生的色谱峰（或斑点）。必要时，可采用适宜的方法对上述非杂质峰（或斑点）进行确认”。这种表述明确了溶剂峰、辅料峰、马来酸峰（原料药的非活性部分）等非杂质峰是不属于有关物质的，如遇到特殊情况可以采用适宜的方法对这些杂峰进行确认，为某些品种此类问题的处理提供了思路。三是增加了“处方中含有抑菌剂的注射剂和眼用制剂，应建立适宜的检测方法对抑菌剂的含量进行控制。正文已明确列有抑菌剂检查的品种必须依法对产品中使用的抑菌剂进行该项检查，并应符合相应的限度规定”。这一规定，对于已上市部分产品中防腐剂滥用的现象进行了严格控制。根据上述思路和要求，在研发中，应根据药典、相关指导原则要求对防腐剂、抑菌剂，或者某些品种处方中抗氧剂等进行研究和控制，保证药品的安全、有效、质量可控。

 

第二十二条增加了“采用本版药典规定的方法进行检验时，应对方法的适用性进行确认”。也就是说，标准使用者在使用药典方法时，首先应对自己的产品及条件（包括试验条件及软硬件条件等）是否适用进行确认，待确认后才可使用药典方法。在研发中，经常遇到的是方法验证、方法转移和方法确认这三个概念。对于药典方法或者法定方法而言，方法确认是进行检验时必不可少的一个环节。只有通过合适的方法确认，才能证明检验人员或检测实验室有能力操作药典方法或法定方法以及证明方法对品种是适用的。中检院许明哲等在《分析方法确认内容介绍》一文中详细介绍了方法确认的概念，给出了不同类型方法确认需要进行的具体内容，为检验工作提供了很好的参考。

 

第二十六条中规定“标准品与对照品应按其标签所示的内容贮藏和使用”。这句话包含两层含义，一是贮藏条件要按照说明书规定条件贮藏，如果偏离条件就有可能差生量值的变化，对检测结果造成影响；二是标准品或对照品均有其适用范围，要按照使用说明书进行使用，不能随意扩大使用范围，如定性用的对照品严格来讲不能用于定量，这会产生一定的误差。在实际使用中，也应观察和记录中检院对照品的性状、包装、贮藏条件等信息，有时候企业通过某种途径获得的同一批对照品也可能出现性状上的不同；同种对照品不同批号也可能在包装、贮藏条件上完全不同。有些品种执行的是非药典标准，用到的杂质对照品有的也会在中检院网站上找到，这时就不必购买国外药典对照品了。 

 

 

【中文通用名称】

 

 

药典委员会的名词与术语专业委员会负责药品通用名称命名原则的制修订、世界卫生组织(WHO)的国际非专利药(INN)中文名称的命名以及中国上市药品的命名工作。为更好地与国际接轨，化学药品活性成分的通用名称一般按照 INN 中文名称命名。在2015年版《中国药典》二部中，“埃索美拉唑钠”已被修订为“艾司奥美拉唑钠”，“还原型谷胱甘肽”已被修订为“谷胱甘肽”。制剂一般遵循“活性成分+给药途径+剂型”的原则命名。如“丙酸倍氯米松气雾剂”更名为“丙酸倍氯米松吸入气雾剂”、“硫酸特布他林气雾剂” 已被修订为“硫酸特布他林吸入气雾剂”。

 

根据上述修订，不难发现，如果仿制药典中的相同品种必须参照二部中的名称不能再使用之前的名称；对于某些特殊制剂，需按照上述原则进行命名。新版《中国药品通用名称》由国家药典委员会编写，于2014年11月1日发行，收录了近万个药品的中文通用名称、INN名称、化学结构式、分子式、分子量、化学名称、CAS号和药效分类，是目前我国收录药品最全，编写单位最权威的药品工具书，在研发中应该关注其内容。

 

在研发中，讨论较多的是申请通用名称的问题。2012月9月18日，药典会公布了《申请中国药品通用名称命名报送材料要求》，内容包括：（1）申请单位提交国家药典委员会的正式申请函；（2）原料药项目内容；（3）制剂项目内容。按照规定将所有资料准备好后寄给药典会，按照流程缴费、提交、审核等办理即可。

为进一步保障药品命名的科学准确严谨，2013月6月17日，药典会公布了《关于对化学药品、生物制品通用名命名相关要求的通知》，决定化学药品通用名命名申请原则上应在完成药品注册要求的临床试验后提交，在提交化学药品通用名命名申请时，需同时提交完成临床试验的相关说明，以便科学准确命名。可见，新药在其完成药品注册要求的临床试验后，企业可自发向药典委员会申请通用名并按《申请中国药品通用名称命名报送材料要求》报送资料；3类药申报时，如果验证性临床批件中有如下意见：请与药典委员会接洽本品通用名确定事宜。那么企业应该尽早申请，以免耽误审评时间和上市时间，如果批件中没有这样的意见，那么企业也应该尽早评估或与CDE沟通，确定通用名称是否准确。

 

 

【性状】

 

 

2015年版《中国药典》二部总对大部分品种（主要为原料药）性状中的“味”进行了删除。据此，在研发中，有些原料药在进行质量标准修订时，“味”的相关描述可以删去的。

 

 

 

【熔点】

 

 

2015 年版《中国药典》收载测定熔点有三种方法（传温液法、熔点自动测定仪法、热分析法）。熔点自动测定仪法为首次收载。江苏省食品药品监督检验研究院黄朝瑜等采用熔点自动测定仪法结合传统传温液法以及热分析法对熔点标准品及复杂代表性药品的熔点进行测定发现：传温液法和熔点自动测定仪法重复性、中间精密度结果良好，适用于测定均匀、物化性质稳定样品的熔点；热分析法适用于难以直观判断终点的熔融同时分解样品以及多晶型样品的熔点测定。这对研发中根据样品特性进行方法选择提供的参考。

 

 

 

【鉴别】

 

 

药典中，化学鉴别中氯化物的鉴别写法有两种：①液体制剂或液体原料的写法：本品显氯化物鉴别（1）的反应（通则0301）；②固体原料药的写法：本品的水溶液显氯化物鉴别（1）的反应（通则0301）或本品显氯化物的鉴别反应（通则0301）。

 

红外光谱鉴别中，最常见的问题是没有参考《药品红外光谱集》进行标准起草或修订。目前《药品红外光谱集》已经发布了五卷（1995、2000、2005、2010、2015），第一卷收载了0001-0685号图谱；第二卷收载了0686-0893号图谱；第三卷收载了0894-1103号图谱；第四卷收载了1104-1228号图谱；第五卷收载了1229-1322号图谱。凡在《中国药典》和国家药品标准中收载红外鉴别或检查的品种，除特殊情况外，光谱集中均有相应收载，以供比对。在研发中，第五卷的新增的品种应该做到了解。

 

 

【有关物质】

 

 

由于现在的液相色谱工作站已经可以自由缩放，因此关于记录仪灵敏度的要求在品种正文中进行了删除，已经不做具体要求了。这说明在进行质量标准起草时，不必再出现“调节检测灵敏度，使样品色谱峰的峰高为满量程的10%-20%”这种写法。

 

凡例中已规定：制剂的所有已知杂质应全部在原料药标准中列出，但一定要注意杂质序号的变化，同序号的杂质应确认是否相同，制剂项下的已知杂质引用时采用“原料药名称+杂质名称”如“阿卡波糖杂质I”；复方制剂的主成分以及主药与辅料相互作用产物，还列在各品种项下，如异福片中利福平与异烟肼的结合产物：利福霉素异烟腙(HYD)；地塞米松磷酸钠注射液中地塞米松磷酸钠与抗氧剂亚硫酸氢钠的作用产物：16α-甲基-11β,17α,21-三羟基-9α-氟-1β-磺酸基孕甾-4-烯-3,20-二酮-21-磷酸酯二钠盐。

 

原料药质量标准中杂质信息包括已知杂质的结构式、化学名以及分子式分子量，药典中以“附”的形式附在标准后面。当杂质采用相对保留时间进行定位时，一般在质量标准中应规定详细的色谱条件如色谱柱厂家、规格、流速、柱温等，主峰的保留时间也要规定；方法为梯度洗脱的，要有明确有效的分离度要求，理论板数的要求可以删除。

 

2015年版《中国药典》对方法的系统适用性要求更高。目前有杂质对照品法、混合对照品法、化学破坏法和相对保留时间法等增加对分离度的要求，同时通过配制灵敏度溶液增加了对方法灵敏度和报告限的要求，规范了部分积分参数的合理设置。在限度方面，2015 年版《中国药典》对原料药和制剂均要求控制工艺杂质和降解杂质，且一般对已知杂质、特定杂质、未知杂质和总杂质分别设定限度控制。

 

2015 年版《中国药典》对涉及到安全性的项目进行了增修订，如雷米普利标准中采用原子吸收分光光度法对催化剂钯进行控制；肝素钠标准中增订了对蛋白质和多硫酸软骨素的控制；盐酸利多卡因注射液因存在椎管给药方式，标准中增加了渗透压的控制，而且限度严格；手性固定相的高效液相色谱和手性添加剂的毛细管电泳在光学异构体杂质的控制中均有应用。伏立康唑标准中右旋异构体采用了前者采用大赛璐公司（Daicel）的Chiralpak AS-H手性柱，佐米曲普坦标准中R-异构体测定采用了后者。毛细管电泳法在药典中的使用日益增多，常用来解决异构体拆分，也可用于无机离子检测等，目前市场上的仪器如安捷伦公司的Agilent 7100 CE可以进行多种方式的分离检测。

 

 

【残留溶剂】

 

 

在写法上，只有一种方法的，仅列黑体“残留溶剂”，限度中写（具体残留溶剂名称）的残留量均应符合规定；两种以上方法测不同溶剂时，黑体“残留溶剂”，后面小标题用宋体列出具体溶剂名称。在执行药典标准进行检验时，由于凡例中已增加了“对生产过程中引入”的规定，也就是说，生产企业要是有足够的证据证明并未在生产过程中使用标准中规定的残留溶剂，就可以不对标准中规定的有关残留溶剂进行检查。

 

 

【溶出度与释放度】

 

 

引用的附录由于名称变更，均改为“0931溶出度与释放度检查法”；释放介质统一改为溶出介质；释放量统一为溶出量。原释放度第三法改为溶出度第四法，对于贴剂及透皮贴剂，应重点关注。2015 年版《中国药典》的第四法分为方法1(大碟)和方法2(小碟)，其中小蝶法为新增方法，生产企业应根据自己产品的特点选择，如原药典品种“雌二醇缓释贴片”，其规格为“2. 5mg(4. 0cm×2. 6 cm)”，就只能用大碟法。

 

随着仿制药一致性评价工作的深入，对溶出曲线及溶出现象的要求日益提高。市场上出现了一些有特点的溶出仪，如岛津公司的SNTR系列溶出度仪（SNTR-6400A、SNTR-8400A 和 SNTR-8400AT），通过灵活丰富的配置方案，可实现与分析仪器如UV-1800的联用，便于样品收集和数据分析，同时还能够连接视频记录系统，实时监控和记录每个溶出杯中的样品状态及释放过程，便于追溯和查找异常数据产生原因。

 

 

【水分】

 

 

2015 年版《中国药典》相关通则将原水分检查法的第一法 A和B，分别改为第一法1和2，故需进行相关的替换。

 

 

【含量测定】

 

 

当色谱方法同时用于鉴别时，供试品溶液写法应为“……，作为供试品溶液”。仅活性部分出峰时应明确出峰的确切成分是什么（有机酸成酯的除外），如盐酸麻黄碱出的峰应为麻黄碱峰，醋酸地塞米松出的峰为醋酸地塞米松峰。

 

 

【规格】

 

 

多规格药品，按（分子式）计列在具体规格的前面，如盐酸美他环素胶囊，“按C₂₂H₂₂N₂O₈计（1）0. 1，（2）0. 2 g”；单规格的，则列在具体规格之后，如盐酸舍曲林胶囊，“50 mg（按C₁₇H₁₇Cl₂N计）”。由于药典收载的规格不可能包括所有已上市的产品规格，按照 2015 年版《中国药典》实施公告（总局2015年第105号文），企业需根据各自的产品规格，对标准中规格影响操作的项目进行必要的规范后亦应执行药典标准。

 

 

【晶型】

 

 

化学药品中存在多晶型现象，当不同晶型状态对药品的安全性或有效性可产生影响时，应对其晶型进行研究，必要时应在标准中对其有效晶型予以控制。2015年版《中国药典》用于晶型研究的手段已经规定了很多种，如毛细管熔点法、差示扫描量热法、红外光谱法和 X 射线衍射法等。2015 年版《中国药典》那格列奈和阿立哌唑项下采用粉末X射线衍射法控制晶型。蒙脱石和蒙脱石散的有效性和安全性与其晶型直接相关，2015 年版《中国药典》采用粉末X射线衍射法进行主成分鉴别和杂质检查。通过药典中几个案例，在研发中，如果企业制定粉末X射线衍射法控制晶型，那么方法参数中可能需要包括：光源、光管电压、光管电流、发射狭缝、散射狭缝、接受狭缝、扫描的衍射角范围、供试品或对照品的特征峰（如2θ，精确到小数点后一位）。

 

 

【粒度】

 

 

蒙脱石中规定了粒度检查，照粒度和粒度分布测定法（通则0982第三法）测定，其中推荐使用的仪器为Malvern Mastersizer 2000，采用湿法检测，规定了样品量、加水量、检测器遮光率范围、转速、搅拌时间、超声参数（超声功率、振幅），连续测量次数等。本法为研发中制定粒度分布测试方法的参数考察、方法学验证指标、规范起草标准提供了参考。

 

 

【离子色谱与蒸发光检测器】

 

 

药典中使用离子色谱法和蒸发光检测器的品种不是太多。代表性的如阿仑膦酸钠采用离子色谱法进行有关物质检查和含量测定，规定色谱柱采用阴离子交换色谱柱Dionex RFIC IonPac AS11色谱柱，保护柱：Dionex IonPac AG11；硫酸依替米星含量测定和有关物质检查在原有蒸发光检测器的基础上增加了新型电化学检测器作为第一法。在离子色谱分析领域中，戴安离子色谱仪是应用较多的仪器，在离子分析领域具有很高的知名度。蒸发光散射检测器是通用型检测器，可以检测没有紫外吸收的有机物质，奥泰蒸发光散射检测器是应用较多的仪器，可与任何HPLC系统连接，而且还可以连成LC-ELSD-UV-MS系统进行合成检测，提供大量信息。

 

 

【药典通则】

 

 

2015年版《中国药典》四部主要特点之一是药品质控进一步加强。检验方法的完善是实现提高药品安全性和有效性的基础，2015年版《中国药典》在完善检验方法的同时，重点在药品安全性及有效性方面加强检验方法的建立和质控要求的制定。例如，在安全性控制方面，化药中常用到粉末X射线衍射法、澄清度检查法(仪器法)、国家药品标准物质通则等；在有效性控制方面，化药中常用到溶出度与释放度测定法(桨碟法、转筒法)、电感耦合等离子体质谱法、拉曼光谱法、药品晶型研究及晶型质量控制指导原则等；在质量控制方面，吸入制剂微细离子空气动力学特性测定法(安德森撞击器、新一代撞击器)、生物样品定量分析方法验证指导原则、药用辅料功能性指标研究指导原则、药包材通用要求指导原则、药用玻璃材料和容器指导原则、国家药品标准物质制备指导原则等。不难看出，2015年版《中国药典》进一步强化了药品质量全过程控制理念，加强对药品生产源头和工艺过程控制，通过完善相关技术指南，加强对药品的研发、生产、质控环境、药用辅材和药用包材等涉及药品质量的各环节的全过程控制要求。

 

在药品上市前阶段，影响药品质量差异的主要要素包括药品研发、生产环节，研发阶段：GLP、GCP、QbD 即质量源于设计（包括制剂处方工艺、原辅材料选择、包装设计 ……）; 生产阶段：GMP、质量体系建设和维护、人力资源、硬件投入、生产运营、环保健康安全管理体系（EHS）。

 

在质量研究中，要具有“对比、类比”这一思想。例如对比研究可从两方面考虑，一是药品质量标准的比对：①各国药典收载的情况，原研药、其他仿制药的标准情况，包括原料药、单方制剂、复方制剂；②质量指标范围的大小和宽严，如杂质限度的差异、含量限度的差异、溶出度限度的差异等；③检验方法的专属性、先进性和可重复性，如应对比各个标准中方法的适用性，建立最适合自己产品和工艺的方法；④检测项目的多少，哪些随着认识的加深和临床实践需要增加安全性、有效性的控制。二是药品标准执行情况的评估：药品标准不是一成不变的，有其自己的生命周期，在使用中，要持续考察①数据的准确性：②数据的精密度、重现性、耐用性；③图谱或曲线与标准图谱或标准曲线的拟合度；④不同规模的多批次产品的批间差、批间一致性。

 

 

【拉曼光谱】

 

 

拉曼光谱法有其特点。本文对在药典通则中拉曼光谱法在研发中的应用做一举例介绍。田芳等在《拉曼技术在药物逆向工程中的应用》一文中提到，在某些情况下，当其他常用固态分析技术如 X 射线粉末衍射、差示扫描量热法等不适用时，拉曼光谱可以对原研制剂中药物活性成分（API）晶型进行鉴定。文章通过对拉曼光谱在某些特定条件下应用的具体案例的演示，展示了分子振动相关光谱分析手段在药物逆向分析工程中的应用前景。其中一个例子为：已知某制剂中 API 有2种固态形式：无定形和半水合物。为确定2个不同厂家生产的片剂（药片A、B）中API晶型是否一致，首先需要应用X射线粉末衍射对药片A、B中API晶型进行鉴定。对比药片A、B与API 的X射线粉末衍射图可见，药片A的X射线粉末衍射图谱与API半水合物特征峰在整个图谱上都有很高的吻合度（见图1a和1d）。因为该API只能以无定形和半水合物形式存在，因此可以基本肯定药片A所含API为半水合物。当比较药片B的X射线粉末衍射图谱（见图1b）与API半水合物时，很难判断药片B中的API是否也为半水合物。由于药片中同时含有晶体辅料（如乳糖）和其他无定形辅料，药片B中API的晶型无法通过X射线粉末衍射来确定。

 

应用拉曼光谱技术，比对图2中药片A、B与API 的拉曼光谱图。药片A的拉曼图谱与API 半水合物的图谱基本一致（见图2a 和2d）。同时，药片B的拉曼图谱与无定形API 的图谱基本一致（见图2b和2c）。因此，在这种情况下，拉曼光谱可以很好地解决无定形API 在制剂中的鉴定问题。通常，不同固态形式API的拉曼光谱间有一定差异。与结晶形API相比，无定形API的拉曼光谱表现为更宽的峰形，且有波数偏移。通过将实测样品的拉曼光谱与不同晶型API 的参考拉曼光谱进行比对，可鉴定制剂中API的晶型。

 

 

【辅料质控】

 

 

2015年版《中国药典》加强了对药用辅料鉴别、有关物质、杂质、残留溶剂等控制要求。增订了药用辅料功能性指标研究指导原则，更加注重对辅料功能性控制，如增订多孔性、粉末细度、粉末流动、比表面积、黏度等检查项等；并根据辅料的功能性指标的不同，形成系列化、规格化，以满足制剂生产的需求。随着辅料检测项目的增多，企业QC人员面临的检测任务加大，硬件设备也必须增加才能满足检测要求，对于不具备检测条件的，可能进行委外检测。

 

 

【对照品】

 

 

根据《药品注册管理办法》化学药品注册资料及申报要求，在申报资料项目 11 中，应提供药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品。提供的标准品或对照品应另附资料，说明其来源、理化常数、纯度、含量及测定方法和数据。但在新药研究中（如化学药品注册分类为 1 类和3类）往往无已有对照品供应，或者即使能从国外有关机构购得，但价格昂贵，数量也满足不了整个新药开发过程的需要，此时需要研发单位自行研究标定对照品。化学药品审评中，发现该部分内容未得到足够重视，对其研究往往不够全面，甚至忽视，研究水平也参差不齐。2015年版《中国药典》国家药品标准物质制备指导原则对对照品的来源、制备、标定、稳定性考察等进行了详细规定。在药品研发中可以借鉴。

 

此外，中检院组织编写的我国第一套化学药品对照品图谱集已经出版。该书整理了近600个常用化学药品对照品各类谱学数据，对700余种化学对照品进行红外、拉曼、紫外特征，更从核磁共振及动态水分吸附等方面对诸多化学对照品进行研究分析。对化学对照品的研制工作具有重要参考和指导意义。这套图谱集共有6册，包括《总谱》《质谱》、《红外、拉曼、紫外光谱》等。

 

目前，《中国药典》中仅对化学原料药以及相关制剂质量的检测（定性、定量分析）明确了前处理方法、检测方法，但是没有列出可供分析工作者参考的分析结果以及相关分析图谱；若能结合药典的方法，建立一个化学对照品、化学原料药以及相关制剂的检测分析（定量、定性分析）图谱集，将能更加直观地给各个生产单位、检测机构的分析人员以指导，增加分析人员在药品检测操作时的准确性。带着这个思路，中检院、安捷伦科技有限公司的有关专家共同完成了《2010年版中国药典化学药品标准物质分析方法及应用图谱（精）》的撰写工作。研发中，分析人员可以查看获得相关思路。

 

 

【实施药典中需要开展的工作】

 

 

CFDA关于实施《中华人民共和国药典》2015年版有关事宜的公告（2015年第105号）中规定，为符合2015年版药典而需进行补充申请的，应在2015年12月1日前进行申报。对于未能按时提交相应补充申请的，国家药典委员会2015年12月7日在其官网发布的“关于《中国药典》2015年版实施公告有关问题的解读”中明确：“对2015年版药典发布前已上市药品，生产企业应在2015年12月1日前完成原标准与新版药典相关要求的研究和比对，并应按公告要求进行相应的备案或补充申报。2015年12月1日以后仍可以提交相应补充申请。”

 

实际工作中，对于属于《中国药典》2015年版收载的品种，但药品注册标准异于药典的品种：(1)收载检验项目多于药典规定或质量指标严于药典要求的，应在执行药典要求的基础上，同时执行原注册标准的相应项目和指标。此种情况需要向省级食药监管部门（进口药品报国家食药监管总局）备案。(2)药品注册标准收载检验项目少于药典规定或质量指标低于药典要求的，应执行药典规定。在执行药典标准前，企业也应该进行相应的方法适用性研究。适用的，采用药典标准。检验方法不适用的，应该建立新的方法并进行相应的方法学研究，并提交补充申请；现有条件生产的产品质量指标达不到药典标准的，应进行处方工艺、原辅料等的优化和变更，并提交补充申请。所采用的质量标准不得低于药典标准。

 

在研发中，技术审评部门在技术审评时，对于新提交的药品注册申请，要求应按照新版药典凡例、通则、制剂通则以及通用性检验方法的相关要求开展研究并提交申报资料。因此在研发中，比如各种检验方法、方法学验证、稳定性考察等均要首先考虑参考《中国药典》进行研究。

 

 

【药典与技术指导原则】

 

 

药品的技术指导原则是指导新药研发研究、药品生产、质量控制、上市监管等的重要指导性文件，是药品研发者、生产者和监管者共同遵守的统一原则。《中国药典》是药品研制、生产、经营、使用和监督管理等均应遵循的法定依据。这两大指导原则体系也有不一致的地方。姜典卓在《关于我国化学药品技术指导原则体系有关问题的探讨》一文中就提到了这些差异。国家总局新颁布的稳定性技术指导原则与药典收载的稳定性技术指导原则内容上就存在差异。

 

从表3 可以看出，更新后的技术指导员整体上较药典收载的指导原则更严格和详尽，也有相当多的企业研发时也是遵循 ICH的要求，但还是有部分企业一直沿用原来的指导原则，为了引导企业按新的指导原则去做研究，就应该协调药典收载的指导原则进行实时更新。

 

2015年版《中国药典》9101药品质量标准分析方法验证指导原则中新增的准确度要求，样品中待测成分含量和回收率限度要求表格；关于精密度，样品中待测定成分含量和精密度 RSD可接受范围表格；而这些规定欧美药典及技术指导原则以及 ICH 中均没有统一的规定，是否能够被接受是值得探讨的。

 

关于校正因子或响应因子的规定，我国药典规定为校正因子在 0.9~1.1则可视为1，而USP和BP 均规定响应因子在0.8～1.2即可视为1，换算成校正因子也约为0.8～1.2，这种差异导致我们参考USP和BP同品种标准时，有关物质检查中已知杂质的规定会出现偏差。

 

关于溶解度的检测默认温度：中国药典规定的方法默认温度为(25±2)℃，而日本药局方 16版(JP16)和BP均规定为15～25℃。

 

 

【总结】

 

总之，2015年版《中国药典》的变化对药品研发将会产生重大影响，在药品研发工作中，应结合《中国药典》各项规定及国际、国内最新的政策、法规、指导原则及行业认知进行研究和科学决策，这样才能更高效的使用好《中国药典》。

 

 

参考文献

1. 李慧义,姜典卓,王志军等.2015年版《中国药典》二部主要增修订内容介绍[J].中国药学杂志.2015, 50(20):1757-1760

2. 姜典卓.2015年版《中国药典》二部品种标准执行注意事项概述[J].中国药学杂志.2015, 50(20):1761-1763

3. 黄朝瑜,陈民辉,蔡美明等.《中国药典》2015年版收载的三种熔点测定方法的对比[J].中国药品标准 2015, 16(6): 412-416

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