正畸丝注册技术审查指导原则

（征求意见稿）

 

本指导原则旨在为申请人进行正畸丝注册申报提供技术指导，同时也为药品监督管理部门对注册申报资料的审评提供技术参考。

本指导原则是对正畸丝注册申报资料的一般要求，申请人应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化，并依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需具体阐述其理由及相应的科学依据。

本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规和标准的前提下使用本指导原则。

本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。

 

一、适用范围

本指导原则适用于2017版《医疗器械分类目录》17-07-02中采用不锈钢、镍钛合金、钛合金、钛钼合金、铜镍钛合金等材质制成的正畸丝，包括预成形状的正畸丝。用于矫正牙齿畸形，与托槽、颊面管、带环及正畸附件组合使用。

本指导原则不适用于结扎丝、弹簧和其他预成制品。定制式正畸丝可参照执行本指导原则，并执行定制式医疗器械相关的法规要求。

本指导原则主要基于目前已上市的以金属材料为主体材料的正畸丝产品，提出产品安全、有效、质量可控的要求及评价内容。对于以非金属材料或复合材料制成的正畸丝产品，申请人需根据产品自身特点，参考本指导原则撰写产品注册申报技术资料。

 

二、技术审查要点

（一）产品名称要求

产品名称应符合《医疗器械通用名称命名规则》（国家食品药品监督管理总局令第19号）和《口腔科器械通用名称命名指导原则》的要求，可采用相关国家标准、行业标准上的通用名称。

核心词为“正畸丝”，特征词通常考虑以下方面的内容：

1. 结构特点：如“预成形”、“摇椅形”等。
2. 使用部位：如“上牙”、“下牙”。
3. 技术特点：如“三段式渐变力值”。
4. 材料组成：如“不锈钢”、“镍钛合金”、“钛合金”、“铜镍钛合金”、“钛钼合金”等。

（二）产品的结构和组成

正畸丝为丝状固体，一般采用不锈钢、镍钛合金、钛合金、钛钼合金、铜镍钛合金等材质制成,部分产品表面有涂层。根据调研情况，市场上有企业拟开发以非金属材料或复合材料制成的正畸丝产品。

根据弹性行为可分为Ⅰ型和Ⅱ型。在温度低于50℃、卸载过程中，Ⅰ型正畸丝具有线弹性行为，Ⅱ型正畸丝则具有非线弹性行为。

正畸丝可按预成形状、使用部位、组成股数、截面形状等不同分为若干型号：按预成形状可分为直丝和预成形弓丝，其中预成形弓丝按预成形状的特征尺寸（弓形高、弓形宽、中心半径等）不同又可分为不同弓形；使用部位通常分为上牙和下牙；按组成股数可分为单股正畸丝和多股正畸丝，多股正畸丝由两支或多支单丝，经过扭绞、编织或其他工艺制成；按截面形状可分为圆丝和方丝。Ⅱ型正畸丝还可按奥氏体转变结束温度不同区分不同型号。

正畸丝按截面尺寸（单股圆丝截面的直径，正好容纳多股圆丝的管子内径，方丝截面的宽度和高度）的大小又可以分成不同规格。按照正畸惯例通常采用描述符（即无单位名称的千分之一英寸）作为识别代码。

（三）产品工作原理/作用机理

正畸丝具有一定的弹性，与托槽、颊面管、带环及正畸附件组合使用，利用其弹性的特点产生矫正力，再通过托槽将力量传递给牙齿并控制牙齿的移动，达到矫正牙齿畸形的目的。

（四）注册单元划分的原则和实例

医疗器械产品的注册单元原则上以技术结构、性能指标和预期用途为划分依据。

不同材质的产品应划分为不同的注册单元，如不锈钢正畸丝与镍钛合金正畸丝应为不同注册单元。

关键性能指标不同的产品应划分为不同的注册单元，如Ⅰ型正畸丝和Ⅱ型正畸丝应为不同注册单元。

定制产品与非定制产品应划分为不同的注册单元。

（五）产品适用的相关标准

表1 相关产品标准

标准编号	标准名称
GB/T 228.1-2010	《金属材料拉伸试验第1部分：室温试验方法》
GB/T 16886.1-2011	《医疗器械生物学评价第1部分：风险管理过程中的评价与试验》
GB/T 16886.3-2008	《医疗器械生物学评价第3部分：遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验》
GB/T 16886.5-2017	《医疗器械生物学评价第5部分：体外细胞毒性试验》
GB/T 16886.10-2017	《医疗器械生物学评价第10部分：刺激与皮肤致敏试验》
GB/T 16886.11-2011	《医疗器械生物学评价第11部分：全身毒性试验》
GB 17168-2013	《牙科学固定和活动修复用金属材料》
YY/T 0127.9-2009	《口腔医疗器械生物学评价第2单元试验方法细胞毒性试验：琼脂扩散法及滤膜扩散法》
YY/T 0127.10-2009	《口腔医疗器械生物学评价第2单元：试验方法鼠伤寒沙门氏杆菌回复突变试验（Ames试验）》
YY/T 0127.13-2018	《口腔医疗器械生物学评价第13单元：口腔黏膜刺激试验》
YY/T 0127.15-2018	《口腔医疗器械生物学评价第15部分：亚急性和亚慢性全身毒性试验：经口途径》
YY/T 0127.17-2014	《口腔医疗器械生物学评价第17部分：小鼠淋巴瘤细胞（TK）基因突变试验》
YY/T 0268-2008	《牙科学口腔医疗器械生物学评价第1单元：评价与试验》
YY/T 0316-2016	《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》
YY/T 0466.1-2016	《疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号第1部分：通用要求》
YY/T 0625-2016	《牙科学正畸丝》
ISO 6892-1-2019	Metallic materials — Tensile testing — Part 1 Method of test at room temperature
ISO 15841-2014	Dentistry. Wires for use in orthodontics
ASTM F2082/F2082M-2016	Standard Test Method for Determination of Transformation Temperature of Nickel-Titanium Shape Memory Alloys by Bend and Free Recovery

注：本指导原则中标准适用最新版本，下同。

上述标准包括了注册产品技术要求中经常涉及到的标准。有的企业还会根据产品的特点引用一些行业外的标准和一些较为特殊的标准。

产品适用及引用标准的审查可以分两步来进行。首先对引用标准的齐全性和适宜性进行审查，也就是在编写产品技术要求时是否引用了与产品相关的国家标准、行业标准，以及引用是否准确。可以通过查阅其提交的研究资料，对是否引用了相关标准，以及所引用的标准是否适宜来进行审查。此时，应注意标准编号、标准名称是否完整规范，年代号是否有效。

其次对引用标准的采纳情况进行审查。即所引用的标准中的条款要求，是否在注册产品技术要求中进行了实质性的条款引用。这种引用通常采用两种方式，文字表述繁多内容复杂的可以直接引用标准及条文号，比较简单的也可以直接引述具体要求。

如有新版强制性国家标准、行业标准发布实施，产品性能指标等要求应执行最新版本的国家标准、行业标准。

（六）产品的适用范围/预期用途/禁忌症

适用范围/预期用途：产品用于矫正牙齿畸形，与托槽、颊面管、带环及正畸附件组合使用。

禁忌症：对制造材料过敏者禁用。

（七）产品的主要风险

1.风险分析方法

（1）在对风险的判定及分析中，要考虑合理的可预见的情况，它们包括：正常使用条件下；非正常使用条件下；

（2）风险判定及分析应包括：对于患者的危害；对于操作者的危害；对于环境的危害；

（3）风险形成的初始原因应包括：人为因素包括不合理的操作；产品结构的危害；原材料危害；综合危害；环境条件；

（4）风险判定及分析考虑的问题包括：产品原材料生物学危害；产品质量是否会导致使用中出现不正常结果；操作信息，包括警示性语言、注意事项以及使用方法的准确性；使用可能存在的危害等。

2.风险分析清单

正畸丝产品的风险管理报告应符合YY/T 0316—2016《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》的有关要求，审查要点包括：

（1）产品安全性特征判定是否准确（依据YY/T 0316—2016附录C）；

（2）危害分析是否全面（依据YY/T 0316—2016附录E）；

（3）风险可接收准则，降低风险的措施及采取措施后风险的可接收程度，是否有新的风险产生。

根据YY/T 0316—2016《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》附录E对“正畸丝”已知或可预见的风险进行判定，产品在进行风险分析时至少应包括以下的主要危害，企业还应根据自身产品特点确定其他危害。针对产品的各项风险，企业应采取应对措施，确保风险降到可接受的程度。

表2 产品主要危害

危害的分类		危害的形成因素	可能的后果
生物学危害	生物不相容性	用于生产加工正畸丝的材料，不具有良好的生物相容性。 推荐的消毒方法导致材料发生变化不具有良好的生物相容性。	产生毒性、刺激等反应。
	材料过敏	使用前未了解患者过敏史，未在说明书中警示；或材料的金属有害元素超标。	引起材料过敏
	再感染和/或交叉感染	使用不当、标识不清。	引起局部、交叉感染。
机械力	锐边、毛刺。	与人体口腔内口腔黏膜和软组织接触的部分，存在过大的锐边、毛刺等。	对患者口腔黏膜及软组织造成意外伤害。
	不适当的材料或加工过程中工艺参数的控制失效，如力学性能无法满足要求。	未选择正确的原材料或生产企业生产过程控制失效，如原材料进货检验或产品出厂检验不到位。	材料断裂，可能导致患者误吞、刺破口内软组织造成伤害。（牙弓丝发生断裂可能造成口腔内软组织刺破，但是发生后患者会立即就医，这不会影响治疗效果）
环境 危害	储存或运行偏离预定的环境条件。	储运条件（如温度、湿度、酸碱度）不符合要求。	产品变色、锈蚀。
	意外的机械破坏。	储运、使用过程中发生意外的机械性破坏。	产品使用性能无法得到保证或者无法保证正常使用。
与医疗器械使用有关的危害	不适当的标记。	标记不清晰、错误，没有按照要求进行标记。	错误使用。
	不适当的操作说明	(1)未按照托槽、正畸颊面管的规格选择适当的正畸丝。 (2) 使用说明书、标签未标注正畸丝的尺寸、力学性能、奥体式转变结束温度等关键数据或标注错误。	无法保证使用的有效性或无法正常使用。
	由非专业的人员使用。	不熟悉正畸丝所属技术系统的操作流程。 规格型号选用错误。	导致无法正常使用。 无法保证使用的有效性。
不适当不合适或过于复杂的使用者接口	违反或缩减说明书等	操作方法、注意事项、储存方法、警示事项及推荐的消毒方法等表述不清。	未及时识别误吞正畸丝的断裂或遗失部分，对患者造成伤害。 重复使用引起感染。 患者未按时复诊，未及时调整正畸丝导致矫正效果无法达到预期。 患者咀嚼硬质食物导致产品变形。 消毒方法不明确导致患者感染。
功能性失效、维修和老化引起的危害	不适当的包装（医疗器械的污染和/或失效）	未进行包装确认。	不能对产品起到防护作用，导致产品受到污染从而感染患者；或者引起产品失效导致矫正效果无法达到预期。

（八）产品的研究要求

1.产品性能研究，应当提供产品性能研究资料以及产品技术要求的研究和编制说明，性能指标及其确定依据，所采用的的标准或方法、采用的原因及理论基础，必要时应开展设计验证，对制定的产品性能指标进行验证。

2.生物相容性研究

正畸丝主要与人体口腔粘膜接触，生物相容性评价应遵循GB/T 16886.1-2011《医疗器械生物学评价第1部分：风险管理过程中的评价与试验》及《医疗器械生物学评价和审查指南》（国食药监械﹝2007﹞345号）相关要求。生物相容性评价资料应考虑（包括但不限于）以下方面：

（1）生物相容性评价的依据和方法。

（2）产品所用材料的描述及与人体接触的性质。

（3）实施或豁免生物学试验的理由和论证。

（4）对于现有数据或试验结果的评价。

正畸丝与人体的预期接触时间大于30天，属于持久接触的类型。如需开展生物学评价试验的，试验项目应参照GB/T 16886.1-2011《医疗器械生物学评价第1部分：风险管理过程中的评价与试验》附录A确定，建议至少考虑：细胞毒性、致敏性、口腔粘膜刺激反应、亚慢性毒性（亚急性毒性）和遗传毒性。

3.灭菌/消毒工艺研究

正畸丝一般非无菌提供，使用前由终端用户灭菌/消毒。

制造商应向医疗机构提供经过确认的灭菌/消毒方式，若该灭菌/消毒方式为行业内通用，那么制造商应提交灭菌/消毒过程对产品性能影响的相关验证资料；若该灭菌/消毒方式行业内不通用，那么制造商除提交过程对产品性能影响的相关验证资料外，还应当对灭菌/消毒效果进行确认，并提交相关资料。

4.有效期和包装研究

有效期验证资料：产品有效期验证可采用实时老化或加速老化的研究。实时老化的研究是唯一能够反映产品在规定储存条件下实际稳定性要求的方法，应遵循极限试验和过载试验原则。加速老化研究试验的具体要求可参考YY/T 0681.1-2018 《无菌医疗器械包装试验方法第1部分：加速老化试验指南》或ASTM F1980 《Standard Guide for Accelerated Aging of Sterile Barrier Systems for Medical Devices》。

包装及包装完整性研究资料：在宣称的有效期内以及运输储存条件下，保持包装完整性的依据。产品包装通常要求能够对产品起到防护作用并保持产品清洁。

5.动物试验

如适用，应当包括动物试验研究的目的、结果及记录。

6.其他资料

表面有涂层的正畸丝应提供涂层稳定性研究资料。

（九）产品技术要求的主要性能指标

产品技术要求的制定应符合《医疗器械产品技术要求编写指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第9号）的要求。企业应根据自身产品的技术特征和临床使用情况来确定产品安全有效、质量可控的性能指标和检验方法。对宣称的产品的所有技术参数和功能，应在产品技术要求中予以规定。正畸丝产品的部分性能指标和检验方法，可参考相应行业标准YY/T 0625-2016《牙科学正畸丝》。若对标准中的性能指标或试验方法有所修改，应说明修改的内容及原因，并提交验证资料。通常应考虑（但不限于）以下性能指标。

1.外观

正畸丝表面应光滑，无污渍、毛刺和裂纹等缺陷。

2.尺寸

应规定尺寸（包括截面尺寸和弓形尺寸）及公差要求，其中截面尺寸应精确至0.01mm。弓形尺寸由企业根据预成形产品的弓形特征自行定义，如弓高、弓宽、中心半径等。

3.金属表面粗糙度

应对正畸丝的表面粗糙度提出要求，以避免因粗糙度问题导致口腔黏膜受损。

4.耐腐蚀性

按照GB 17168-2013中8.5试验，在（37±1）℃、（7.0±0.1）d内释放的总金属离子量不应超过200 μg/cm²。

5.奥氏体转变结束温度

Ⅱ型正畸丝应规定奥氏体转变结束温度并精确至1℃。

6.力学性能

6.1 Ⅰ型正畸丝

应声明按照YY/T 0625-2016中6.4.2进行试验所确定的正畸丝弹性模量（GPa）、规定非比例延伸率为0.2%时的强度（MPa）和断裂伸长率。

应声明按照YY/T 0625-2016中6.4.3进行试验所确定的弯曲刚度（N/mm）和挠度为0.1mm的屈服弯曲力（N）。

声明不同段的正畸丝具有不同机械性能的，每段正畸丝的性能应分别测试，并分别声明其性能，如“三段式渐变力值正畸丝”。

6.2 Ⅱ型正畸丝

应声明按照YY/T 0625-2016中6.4.3进行试验，在卸载过程中，挠度值分别为3.0mm、2.0mm、1.0mm和0.5mm各点的力值（N）和卸载后的永久挠曲变形量（mm）。

7.材料的化学成分

应声明材料中所有含量大于1.0%（质量分数）的成分含量，精确至0.1%（质量分数）。

对于含量不大于1.0%（质量分数）但大于0.1%（质量分数）的成分，应标出其名称或符号。

镉、铍、铅、镍为有害元素，企业应注明上述元素的以百分比表示的质量分数。铍和镉的质量含量不应超过0.02%。若镍含量大于0.1%（质量分数）的，应在说明书中标示其含量，精确至0.1%（质量分数）。

8.其他

若制造商声称具有特定的技术特征（如热激活等），应制订相应的性能指标。

（十）同一注册单元内注册检验典型性产品确定原则和实例

1.同一注册单元中的典型产品是指能够代表本注册单元内其他产品安全性和有效性的产品。其功能最齐全、结构最复杂、风险最高。

2.典型产品的确定可以通过比较同一注册单元内所有产品的技术结构、性能指标和预期用途等相应资料，说明其能够代表本注册单元内其他产品的安全性和有效性。

（十一）产品生产制造相关要求

产品生产制造应符合《医疗器械生产质量管理规范》的要求，并按《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2014年第43号）提交以下资料：

1.应当明确产品生产工艺过程

工艺过程可采用流程图的形式，注明关键工艺和特殊工艺，并说明其过程控制点。明确生产过程中各种加工助剂的使用情况及对杂质的控制情况。

2.生产场地

应详细说明产品生产场地地址、生产工艺布局、生产环境要求及周边情况。有多个研制、生产场地，应当概述每个研制、生产场地的实际情况。

（十二）产品的临床评价要求

正畸丝属于《关于公布新修订免于进行临床试验医疗器械目录的通告》（国家药品监督管理局通告2018年第94号，下称《目录》）中的产品。

应按《医疗器械临床评价技术指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2015年第14号）要求，对免于进行临床试验的医疗器械产品进行临床评价。

1.提交申报产品相关信息与《目录》所述内容的对比资料；

2.提交申报产品与《目录》中已获准境内注册医疗器械的对比说明，对比说明应当包括《申报产品与目录中已获准境内注册医疗器械对比表》和相应支持性资料。

提交的上述资料应能证明申报产品与《目录》所述的产品具有等同性。

无法证明申报产品与《目录》产品具有等同性或申报产品属于《目录》描述的使用新型材料、新作用机理、新功能的产品，则应按照《医疗器械临床评价技术指导原则》的其他要求开展相应工作。

（十三）产品的不良事件历史记录

正畸丝断裂。

（十四）产品说明书和标签要求

产品说明书、标签和包装标识应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）、YY/T 0625-2016《牙科学正畸丝》以及YY/T 0466.1—2016《医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号第1部分：通用要求》的要求。

说明书中应对风险分析后剩余风险控制所采取的有关告知性、警告性内容进行充分的表达。

说明书中应至少包括以下内容：

• 产品名称、型号、规格；
• 注册人的名称、住所、联系方式及售后服务单位，进口医疗器械还应当载明代理人的名称、住所及联系方式；
• 生产企业的名称、住所、生产地址、联系方式及生产许可证编号，委托生产的还应当标注受托企业的名称、住所、生产地址、生产许可证编号；
• 医疗器械注册证编号；
• 产品技术要求的编号；
• 产品性能：至少包含力学性能、奥氏体转变结束温度（若适用）、化学成分标示（应包括质量分数大于或等于0.1%的所有元素）、有害元素；
• 结构组成：明确正畸丝类别（Ⅰ型或Ⅱ型）和制造材质；
• 适用范围；
• 禁忌症、注意事项、警示以及提示的内容；
• 使用说明或者图示；
• 推荐的产品清洁、消毒方法；
• 储存、运输条件、方法；
• 生产日期，使用期限或者失效日期；
• 医疗器械标签所用的图形、符号、缩写等内容的解释；
• 说明书的编制或者修订日期。

若镍含量大于0.1%（质量分数）的，应在标签中给出符合YY/T 0466.1-2016 的“警告”标识。

三、审查关注点

（一）产品名称是否符合《医疗器械通用名称命名规则》的要求。产品注册单元划分是否合适。

（二）生物相容性评价资料是否全面，包括生物学试验项目是否完整或豁免生物学试验的理由是否充分。

（三）产品技术要求编写的规范性，引用标准的适用性、准确性，内容是否符合行业标准的要求，是否齐全，是否为现行有效版本。

（四）检验报告中的样品型号规格应当是本注册单元内能够代表申报其他型号规格的安全性和有效性的典型产品。

（五）临床评价资料中，应对差异部分是否会带来新的风险及影响预期应用做出评价。

（六）应审查产品使用说明书与标签是否符合《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）的要求。

四、编写单位

浙江省医疗器械审评中心