药物API或中间体，多涉及通过结晶的方式实现固体的分离和纯化。不同结晶工艺，会得到不同的晶型或混晶的产品。即使是生产得到相同的晶型，不同重结晶工艺得到的产品在形貌、粒度分布上可能天差地别。商业用药物晶体API结晶工艺开发和放大，是结晶领域挑战较大的技术难题，如无菌抗生素原料药晶体，国内极少有品种能做到与原研质量一致，其核心问题就在于抗生素结晶工艺的不同导致的晶体理化性质上的差异，从而导致质量劣化问题。本文结合工作经验，利用文献案例，简要概述下重结晶工艺过程中晶型及形貌的控制策略，供读者一起讨论。

1.晶型

不同的溶剂或者不同的结晶操作条件，得到的晶型不同，这是晶型筛选的理论依据和操作方法。对于生产临床批或者上市商业用的产品时，则需要花费大力气进行结晶工艺开发。走到该阶段的结晶工艺开发中，结晶溶剂的选择上，较晶型筛选阶段，有了严格的限制，要求使用毒性较低的三类溶剂，较少涉及到二类溶剂，不使用一类溶剂。同时，走到该阶段的产品，已完成多晶型筛选，明确了体系中可能会出现的多晶型数量和种类。在重结晶工艺中，开发获得高纯度的目标晶型：①需要首先确定工艺相关的多晶型数量；②然后根据目标晶型类型和工艺相关多晶型之间的相互关系，确定晶型控制策略。

（1） 单变体系

图1是单变体系冷却结晶示意图，晶型II溶解度总是高于晶型I，晶型I是热力学稳定晶型。如果结晶工艺操作流程为1→2→3则晶型I自发成核和生长，可以得到纯的晶型I；当如果冷却结晶工艺操作流程为1→4→5，则可能得到晶型II，也可能得到晶型II和晶型I的混晶。

目标晶型是介稳晶型II策略：

①最重要的是必须加晶种且晶种量相对较大，晶种能提供足够的生长面供晶体生长，避免“自发成核”。如图1所示1→4→5，制备晶型II的过饱点4，相对于晶型I来说也是过饱和，很容易自发成核形成晶型I，从而得到混晶。

② 严格控制结晶时间：理论上，晶型II一定会转变为晶型I，只是时间问题。因此制备介稳晶型，需要考察溶剂介导转晶的影响。质量合格的情况下，尽量减少结晶操作时间。

目标晶型是稳定晶型I策略：

对于介稳晶型I非常容易转变为稳定晶型II的体系，很容易就得到稳定晶型。因为就算控制中有介稳晶型的晶核形成，它很快会转变为稳定晶型。而对于相互转变较慢的体系，控制则非常重要：

① 最重要的是过饱和度的控制，如图1所示1→2→3操作中，过饱和度点2需要控制不能超过晶型II的自发成核区。实际大部分结晶工艺体系，晶型I和II溶解度差异并不大，控制起来比较难，选择加晶种控制，则事半功倍。

② 奥斯特瓦尔德熟化规则，即结晶后期增加循环升降温打浆，有利于混晶中介稳晶型向稳定晶型转化。该规则也可以用于消除细小晶体。

③适当延长结晶操作时间。延长结晶时间，有利于介稳晶型的转化。

（2） 互变体系

互变体系是在一定条件下，晶型可以相互转变。如下图2所示体系，在温度T＜Tr，Form II是稳定晶型（溶解度更低），Form I是介稳晶型。而在温度T>Tr，Form I是稳定晶型，FormII是介稳晶型。

目标晶型是Form I的策略：在T>Tr的操作条件下，等同制备稳定晶型。

目标晶型是FormII的策略：在T＜Tr的操作条件下，等同制备稳定晶型。

总体来说，介稳晶型的结晶工艺开发及放大的难度，远高于开发稳定晶型。同时为了降低转晶风险，后续制剂开发常常也是选择热力学最稳定的晶型。但对于介稳晶型有明显优势，同时晶型相对稳定或制剂技术能保证药物有效期内不发生转晶，也有选择开发介稳晶型的可能（如正大天晴阿德福韦酯E晶型）。而无定形的开发，有相对成熟的方法，工业上常常利用热熔挤出、冻干、喷雾干燥等方法制备无定形，如无定形固体分散体（奥拉帕尼无定形固体分散体），无定形冻干粉针等等。

（备注：工艺相关多晶型是指选择的溶剂体系及结晶方式下可能会出现的晶型，如结晶工艺选择的溶剂体系为水，那么API的甲醇溶剂化物晶型就不是工艺相关晶型，再比如，API某一晶型，在晶型筛选研究中，只有蒸发结晶才会出现，而结晶工艺中选择的是冷却结晶或溶析（良溶剂-反溶剂析晶）结晶方式，则该晶型同样也不是工艺相关晶型） 

2. 晶习

晶习是指晶体的宏观外部形态，同一种晶体不同的结晶方法得到的晶习可能不同，如下图3所示，尿素在不同溶剂中重结晶，得到的晶型一致，但形貌差异较大。

晶习能提供快速、有用的结晶工艺性能信息：如针状或薄片状晶体通常比立方状晶体具有更高的过滤阻力和制剂中更差的固体流动特性。因此，得到更大粒径的晶体对于针状或片状晶习非常必要。

改善晶习主要策略有筛选合适的溶剂、控制晶体的生长速率，控制过饱和度、控制结晶体系中的杂质、调PH。不同物系，对于改善晶习的方法有显著的选择性，且晶习改善条件，放大效应特别明显，只能通试验才能确定，即试验试验再试验。改善晶习，常常与改变晶体粒度、粒度分布等结合在一起，图4为实际项目中优化的一个案例，由细针状改善为粗棒状，大大改善了产品质量。

3.粒度分布

晶体粒度与粒度分布是晶体产品的重要指标之一，其主要影响方面：①生产中的固液分离过程；②产品的干燥；③产品的纯度；④产品的流动性和外观；⑤产品的生物利用度(API溶解速率和活性);⑥特定产品要求(肌注的缓控释微晶等)。制剂工艺中，主要利用结晶和粉碎对粒径及其分布进行控制。

结晶操作对晶体粒度分布的影响非常大，下图5是香兰素结在20 wt%异丙醇-水体系中，改变成核出晶位置点，得到的产品形貌图片：A-19.2℃析晶；B-20.1℃成核析晶；C-21℃加晶种；D-25℃加晶种

理论上，晶体粒度是成核和生长的共同作用的外在体现（如图6所示）。晶体的成核和晶体的破碎是产生细小晶体的过程；晶体的生长和聚结是获得大粒径的过程。因此平衡成核和生长速率是调控晶体粒径的关键。

粒度太小策略：低过饱和度；加晶种；慢搅拌；选用低剪切的搅拌桨；延长熟化时间（必要时配合升降温，即温度循环技术，消除细晶）；

粒径太大，一般采用粉碎工艺粉碎至合适的粒径范围。或者结晶操作策略为粒度小的反方向调控。相对来说，实际应用中让人头痛的粒径问题，都是结晶动力学失控导致粒度过小的问题。

内一直有句传说“结晶是一门科学，更是一门艺术”。参与结晶工艺开发工作后，深以为然。

本文主要为笔者工作经验总结，欢迎积极留言讨论。

参考文献：

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[2] M Müller, Meier U , D Wieckhusen, et al. ProcessDevelopment Strategy to Ascertain Reproducible API Polymorph Manufacture[J].Crystal Growth & Design, 2006, 6(4):946-954.

[3] 丁绪淮,谈遒. 工业结晶[M].化学工业出版社, 1985

[4] Zhao H , Xie C , Zhao X , et al. SolutionCrystallization of Vanillin in the Presence of a Liquid−Liquid PhaseSeparation[J]. Industrial & Engineering Chemistry Research, 2014,51(51):14646.