19日，国家药监局发布关于公开征求《输液接头消毒帽注册审查指导原则（征求意见稿）》意见的通知，全文如下：

输液接头消毒帽注册审查指导原则

（征求意见稿）

本指导原则旨在指导注册申请人对输液接头消毒帽注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。

本指导原则是对输液接头消毒帽注册申报的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则未涵盖的产品特殊性能要求，申请人应依据产品特性进行充分研究并提交相关注册申报资料。

本指导原则是供申请人和审评人员使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。

一、适用范围

本指导原则所涉及的输液接头消毒帽为第三类医疗器械，《医疗器械分类目录》（国家食品药品监督管理总局公告2017年第104号，以下简称新分类目录）中“03神经和心血管手术器械-13神经和心血管手术器械-心血管介入器械-04导管消毒连接器”项下。该类产品通常由外接头、内圆锥锁定接头、外接头海绵、内圆锥锁定接头海绵、支撑硅橡胶、连接管和消毒剂（一般为70%异丙醇或乙醇水溶液）组成，主要用于输液（注射）器具无针接头（包括外圆锥锁定接头及内圆锥锁定接头）的物理屏障以及对输液（注射）器具无针接头进行消毒。

申报产品注册单元的划分应符合《医疗器械注册单元划分指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2017年第187号）的要求，对结构设计不同、消毒剂成分不同、主要组件原材料不同的产品，建议申请人划分为不同注册单元。

二、注册申报资料要求

（一）综述资料

1.概述

详细描述申报产品的管理类别、分类编码及名称的确定依据。

适用于本原则的产品应符合新分类目录中“03神经和心血管手术器械-13神经和心血管手术器械-心血管介入器械-04导管消毒连接器”的描述，产品名称应符合《医疗器械通用名称命名规则》（国家食品药品监督管理总局令第19号）、相关命名术语集等文件的规定，申请人需解释产品名称的确定依据、描述产品适用范围等。常见产品名称有消毒帽、输液接头消毒帽、一次性使用输液接头消毒帽、输液消毒接头等。

2.产品描述

2.1申请人需明确输液接头消毒帽的工作原理，提供申报产品的结构图，并详细说明申报产品的所有组件（包括消毒液和各组件的原材料等）、性能指标（如消毒液的含量、起效时间、作用时间等）、交付状态、灭菌方式、有效期等，以及区别于其他同类产品的特征等内容（必要时可提供对比表格）。

申报产品若存在多种型号规格，需明确不同型号规格的区别，阐明型号规格的划分依据，并对各种型号规格的结构、消毒剂的成分及含量、使用环境、消毒性能（如起效时间、有效使用时间）等性能参数的异同加以描述。

2.2 说明申报产品的包装信息，对包装形式、包装材料等加以详细描述。

2.3 阐述申报产品的研发历程，包括研发背景和目的。参考的同类产品/类似产品或前代产品的，应当提供同类产品（国内外已上市）或前代产品（如有）的信息；对于同类产品，还应说明选择其作为研发参考的原因。

2.4 与已上市产品的比较。应综述同品种/类似产品或前代产品国内外研究及临床使用现状、发展趋势等。列表比较说明申报产品与参考产品（同类产品或前代产品）在产品名称、工作原理、结构组成、适用范围、组件原材料和消毒剂成分、消毒性能、生产工艺、性能指标、灭菌方式、有效期、上市国家等方面的异同。

3.适用范围和/或预期用途及禁忌症

详细说明申报产品的适用范围、适用人群、预期使用环境、使用禁忌症、注意事项或警示信息等，明确产品为一次性使用。

（二）研究资料

申请人应结合申报产品的特点，对产品的原材料来源及控制、生产工艺控制及验证、产品性能指标及制定依据、产品包装验证、产品灭菌验证、产品有效期验证、产品生物相容性评价研究等进行研究，并提供详细的研究资料。至少应包含但不限于如下内容：

1.原材料控制

申请人应说明产品各组件全部组成材料（包括主材及所有辅材）的化学名称、化学结构式/分子式、分子量及其分布（如适用）、商品名/材料代号、使用量/组成比例、供货商名称、符合的标准等基本信息。建议采用列表的形式。

原材料应具有稳定的供货渠道以保证产品质量，申请人应提供全部原材料的质量控制资料，包括各原材料来源（包括供货协议、生产商及供货商资质）、质量控制标准（如医用级国家标准/行业标准、药典等）及符合控制标准的验证数据/报告等，其中异丙醇应符合药典的要求。消毒剂不能使用《GB 38850消毒剂原料清单及禁限用物质》明确禁用物质。

对于首次用于医疗器械方面的新材料，应提供该材料适合用于人体的预期使用部位的相关研究资料。

提供初包装材料的来源（如前）、质量控制标准及验证数据/报告资料。初包装材料应能保证产品在灭菌、贮存和运输过程中对产品性能和安全性不产生不利影响。

2.产品性能研究

应当提供产品性能的研究资料以及产品技术要求的研究和编制说明，包括功能性、安全性指标以及与质量控制相关的其他指标的确定依据，所采用的标准或方法、采用的原因及理论基础。

产品性能研究主要包括物理性能、化学性能、生物性能、使用性能等方面内容，包括但不限于以下内容：输液接头消毒帽的外观、装配性能、接头性能、密封性、海绵尺寸、消毒剂体积等物理性能；还原物质、金属含量、酸碱度、环氧乙烷残留（如适用）等化学性能；无菌、细菌内毒素等生物性能；消毒剂性能（鉴别、有效成分及含量、色度、pH值、折光率、稳定性等）；消毒起效时间、有效作用时间等使用性能。相应的检验方法均应为已验证的方法。

申请人应对产品的消毒性能进行充分研究，说明消毒起效时间、有效作用时间确定的依据，以及消毒剂含量是否对消毒起效时间、有效作用时间有影响，提交相关研究资料，至少包括研究方案和研究报告。消毒性能的验证方法可参考YY/T 0923。申请人应根据临床实际情况选择验证的试验菌（如金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、白色念珠菌等），明确试验菌菌液制备过程、染菌量、评判标准（试验菌的杀灭对数值至少应≧3）等，并详细说明选择依据(可参考WS/T 683、YY/T1734等标准)；明确输注接头的染菌位点（应为输液接头消毒帽预期消毒的位点，如接头接口端面、螺旋侧面等）；详细说明消毒帽的使用方法即消毒程序；明确各试验组的取样样时间点，通常根据起效时间和有效作用时间进行确定等，至少包括0.5倍起效时间、起效时间、有效作用时间、1.5倍有效作用时间；同时还应设立阴性对照组和阳性对照组等。对于试验用输液接头，建议申请人可依据临床实际使用情况，选择不同类型的已上市的输注接头分别进行消毒性能研究。

由于临床使用时产品可能长期（>24h）与输液接头连接，申报产品中的消毒剂与输液接头直接接触且时间较长，因此申请人还应对消毒剂可能对输注接头的性能产生的影响/危害、消毒剂是否会进入输液接头内部展开研究，并提供相关研究资料。

3.生物相容性评价研究

预期与人体直接或间接接触的部分，需要进行生物相容性评价，必要时进行生物学试验。生物相容性评价资料应包括：

（1）生物相容性评价的依据和方法。

（2）产品所用材料的描述及与人体接触的性质。

（3）实施或豁免生物学试验的理由和论证。

（4）对于现有数据或试验结果的评价。

申报产品原则上可不要求进行生物学试验，但需考虑并评估消毒剂与血液接触或进入血液循环系统的风险，并提供相应的支持材料。

4.灭菌工艺研究

应明确灭菌工艺（方法和参数）和无菌保证水平（SAL），并提供灭菌确认报告。

申请人应说明灭菌方法及选择依据，申报产品含有消毒剂通常采用辐照灭菌的灭菌方式，可通过GB 18280等系列标准确认并进行常规控制，无菌保证水平（SAL）应保证达到1×10－6。若要选择其他灭菌方式需充分论证该灭菌方式的可行性。

灭菌确认报告包括灭菌方法的选择、灭菌参数的设定依据、灭菌验证方案、灭菌验证报告。灭菌方法的选择和灭菌参数的设定依据应充分考虑申报产品、包装材料与灭菌过程的适应性，验证方案应充分考虑可能对灭菌效果产生影响的因素，如辐照灭菌可考虑辐照剂量对消毒剂性能的影响，验证报告应包括最终灭菌参数、验证数据、结果、二次灭菌的影响（如适用）、需再次确认的情况等内容。

若灭菌方法容易出现残留毒性，应当明确残留物信息及采取的处理方法，并提供研究资料。

5. 产品有效期研究

应提供产品有效期的验证资料。产品有效期是指保证终产品能正常发挥预期功能的期限，一旦超过这个期限，就意味着该产品可能不再满足已知的性能指标，发挥预期功能，在使用中具有潜在的风险。产品有效期的验证贯穿该器械研发的整个过程，需考虑接头原辅材料及来源、消毒剂、生产工艺、包装材料、储存及运输条件及其他因素的影响。

申请人应选择适当的验证方法，目前医疗器械有效期验证常用试验类型包括实时老化试验和加速老化试验。但鉴于该产品中含有消毒剂，推荐采取实时老化试验进行有效期验证。申请人应说明验证试验类型选择的理由和依据，还应提供验证试验方案和报告。试验方案一般包括验证参数及确定依据、检测项目及确定依据、检测时间点及确定依据、试验重复次数等，试验报告一般包括试验结果（如有必要应提供全部的试验数据）、对结果的分析、对产品安全性有效性是否能在有效期内得到保证的结论等。有效期研究应确保整个有效期内产品安全性和有效性，至少包括对产品中消毒剂的稳定性能、消毒性能的研究以及对产品其他相关性能的研究并提交研究资料；验证的重复次数可考虑产品的稳定性和批次间可重复性；可通过无菌检测和包装完整性检测证明产品在有效期内保持无菌状态等。

6. 产品包装研究

产品含有消毒剂，申请人应考虑消毒剂易挥发的特性选择合适的包装材料和包装方式，申请人应详细阐述包装材料的选择依据，确保在有效期内产品的有效性和安全性，着重考虑消毒剂的稳定性、消毒性能等，至少考虑以下因素：包装材料的物理化学性能；包装材料的毒理学特性；包装材料与产品的适应性；包装材料与成型和密封过程的适应性；包装材料与灭菌过程的适应性；包装材料所能提供的物理、化学和微生物屏障保护；包装材料与使用者使用时的要求（如无菌开启）的适应性；包装材料与标签系统的适应性；包装材料与正常贮存运输途径和过程的适合性。

并在宣称的有效期内以及运输储存条件下，申请人可依据有关国内、国际标准进行产品包装验证（如GB/T 19633系列标准、YY/T 0681系列标准、YY/T 0698系列标准、ISO 11607、ASTM D 4169-16等），并提交产品的包装验证报告，包括对产品中消毒剂的稳定性、消毒性能、产品无菌等性能的影响。

（三）生产制造信息

申请人应详细说明产品的生产工艺和步骤，列出工艺图表注明关键工艺和特殊工艺，并对生产工艺的可控性、稳定性应进行确认；应对生产加工过程中所使用的添加剂、助剂等进行研究，说明对残留量的控制标准、毒性信息，并提供安全性评价报告。

对于购买消毒剂原液自行配制申报产品使用浓度消毒剂的，应说明配制用水的要求（至少为纯化水）和消毒剂配制过程等，应符合相关规范要求。

若产品有多个研制、生产场地，应当概述每个研制、生产场地的实际情况。

（四）产品风险分析资料

申请人应按照YY/T 0316《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》的要求，对产品生命周期全过程实施风险管理，并将产品的风险管理过程及其评审的结果予以记录并形成产品风险分析资料，至少包括：

（1）风险分析：包括医疗器械适用范围和与安全性有关特征的判定、危害的判定、估计每个危害处境的风险。企业应参考YY/T 0316-2016附录C的要求判定医疗器械与安全性有关特征的问题，包括原材料、生产过程、灭菌过程、包装、使用风险、产品中消毒剂的稳定性及消毒性能、包装材料等方面，但识别风险的来源并不局限于此。

（2）风险评价：针对风险分析中可能产生风险及每个已判定的危害处境，评价和决定是否需要降低风险。

（3）风险控制：包括风险控制方案分析、控制措施的实施和验证结果、剩余风险评价、风险/收益分析、风险控制措施引起的风险、风险控制完整性等。必要时应当引用检测和评价性报告。

（4）综合剩余风险的可接受性评价。

（五）产品技术要求

申请人应按《医疗器械产品技术要求编写指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第9号）的要求编写申报产品的产品技术要求，根据产品的技术特征和临床使用性能来确定产品安全有效、质量可控的技术指标与检验方法，其中技术指标应当不低于相关国家标准、行业标准，引用标准应当为现行有效版本。对宣称的产品的所有技术参数和功能，应在产品技术要求中予以规定。

产品技术要求中申报产品的性能指标包括但不限于以下指标：输液接头消毒帽的外观、接头性能、密封性等物理性能；还原物质、金属含量、酸碱度、紫外吸光度、环氧乙烷残留（如适用）等化学性能；无菌、细菌内毒素等生物性能；消毒剂性能（澄清度、含量、色度、气相色谱测定、折光率、稳定性等）；消毒起效时间、有效作用时间等使用性能。相应的检验方法均应为已验证的方法。

同时，产品技术要求中还应给出申报产品的结构图，列明产品各组件的材料及其所符合的医用级标准（聚氯乙烯材料应写明所用的增塑剂）或牌号，同时规定原材料不得人为添加已列入相关法规及指令禁止的或未经毒理学评估的物质（如不能使用GB38850明确禁用的物质），写明产品灭菌方法、有效期、初包装材质信息及运输储存要求。

（六）产品注册检验

申请人应提供具有申报产品承检资质的医疗器械检验机构出具的全性能注册检验报告/委托检验报告，包括产品技术要求及其预评价意见。

选择典型性型号进行检验的，应说明所检验型号的选择依据，所检型号应当是本注册单元内能够代表申报的其他型号安全性和有效性的典型产品。若本注册单元中不同型号间，性能指标存在差异时，还应选择其他型号在同一检验机构进行差异性检验并提供检验报告。

（七）产品临床评价

申请人应按照《医疗器械临床评价技术指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2015年第14号，以下《临床评价指导原则》）提交临床评价资料。

对于在《关于公布新修订免于进行临床试验医疗器械目录的通告》（国家药品监督管理局通告2018年第94号，以下简称《目录》）的产品，注册申请人需提交申报产品相关信息与《目录》所述内容的对比资料和申报产品与已获准境内注册的《目录》中医疗器械的对比说明。

对于不在豁免目录中的产品，如使用了新材料、消毒剂、新技术、新设计、新作用机理等，申请人应按照《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号）、《临床评价指导原则》的其他途径论证产品临床应用的安全有效性。如需开展临床试验，则应符合《医疗器械临床试验质量管理规范》（国家食品药品监督管理总局、中华人民共和国国家卫生和计生委员会令第25号）要求；如要提交境外临床试验数据，则应符合《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2018年第13号）相关要求等。

（八）产品说明书、标签

产品说明书、标签应按照《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）的要求编制。除满足6号令的要求和相关标准的要求外，产品说明书还至少应关注以下内容：

1.列明产品中消毒剂化学成分；列明灭菌方式，如是辐射灭菌还应注明辐照源；列明产品的起效时间和有效作用时间。

2.列明对临床操作者的要求。

3.列明产品的使用方法和消毒程序，应与消毒性能验证资料一致。

4. 运输和储存条件均应经过验证，应被产品有效期验证的条件所覆盖。

5. 取下消毒帽后，如果需要多次通过输注接头进行给药（例如注射器或输液装置给药），则每次连接前都需要进行消毒。两次操作之间输液接头的擦拭时间、方法和使用何种消毒剂应符合输液接头的消毒程序。

三、参考文献

1.《医疗器械监督管理条例》（中华人民共和国国务院令第680号）

2.《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号）

3.《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）

4.《关于公布新修订免于进行临床试验医疗器械目录的通告》（国家药品监督管理局通告2018年第94号）

5.《关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第9号）

6.《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2014年第43号）

7.《医疗器械通用名称命名规则》（国家食品药品监督管理总局令第19号）

8.《总局关于发布医疗器械分类目录的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2017年第104号）

9.YY/T 0316-2016《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》

10.《医疗器械临床评价技术指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2015年第14号）

11.《医疗器械注册单元划分指导原则的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2017年第187号）