植入式心脏起搏器适用于针对心动过缓、改善心功能等治疗的植入式心脏电子装置，其中包括植入式再同步化治疗起搏器。

 

一、植入式心脏起搏器研发实验要求

 

1.产品性能研究

 

应当出具产品性能研究资料以及产品技术要求的研究和编制说明，包括工作原理、结构组成、电池、连接器类型、基本电性能指标、基本功能、特殊功能及与质量控制相关的其他指标的确定依据等，明确所采用的标准或方法、采用的原因及理论基础。如适用的国家标准、行业标准中有不适用的条款，也应将不适用的条款及理由予以说明。对于特殊功能，应出具详细资料说明作用机理及起搏器工作原理并验证准确性。

 

2.生物相容性评价研究

 

植入式心脏起搏器的外壳、接头等材料直接与人体组织接触。对于所有与人体直接或间接接触的材料应进行生物学评价。制造商应出具对植入材料信息的详细说明，如外壳、接头、黏合剂等材料的类型、来源、成分、商标（如有）、符合的标准（如适用）等信息。制造商应给出生物学评价资料证明植入材料的安全性。

当起搏器按照制造商指定的用途使用时，制造商应对产品中任何可能与体液接触的材料释放的颗粒物质数量进行控制。

 

制造商可参考《关于印发医疗器械生物学评价和审查指南的通知》（国食药监械〔2007〕345号）出具《生物学评价报告》。《生物学评价报告》中的生物学评价试验可参考以下内容进行：

 

（1）试验原则

应当考虑灭菌对于起搏器材料和潜在的可滤出物的影响，以及因灭菌可能产生的毒性副产品。生物相容性试验应当对经灭菌后最终产品或代表性样品上进行。灭菌后的最终产品和来自灭菌最终产品的可滤出材料的化学分析应在毒性试验之前进行。采用几种材料的应分别进行生物学试验。

 

（2）试验要求及项目

生物相容性试验应依照GB/T 16886系列标准进行。起搏器属和组织接触体内永久植入器械。对起搏器应进行但不限于以下试验：

 

1）细胞毒性试验

采用细胞培养技术测定材料和材料提取物对细胞引起的细胞溶解（细胞死亡）、细胞生长抑制和其他毒性作用。实验宜采用敏感的MTT法，要求毒性评价不大于2级。

 

2）致敏试验

采用诸如豚鼠最大化试验评估材料的致敏可能性。要求无致敏反应。

 

 3）植入试验

用外科手术法，将最终产品或样品植入预定植入部位或组织内，在肉眼大体观察和显微镜检查下，评价对活体组织的局部病理作用。植入试验应采用阴性对照品。植入时间至少12周。

 

 4）遗传毒性试验

采用哺乳动物和非哺乳动物的细胞培养或其他技术测定由起搏器材料和/或其浸提液引起的基因突变、染色体结构和数量的改变、以及DNA或基因的其他毒性。

遗传毒性宜采用AMES试验和小鼠淋巴瘤基因突变试验。如果以上两个试验出现阳性结果时可以进一步采用动物体内试验如小鼠骨髓细胞微核试验。

 

5）皮内刺激试验

测定材料浸提液的局部刺激作用。刺激计分应不超过1.0。

 

6）全身急性毒性试验

测定材料浸提液对动物的全身急性毒性反应。应选用静脉注射法。不应观察到全身急性毒性反应。

 

7）亚慢性毒性试验

测定材料浸提液对动物的全身亚慢性毒性反应。应选用静脉注射法、腹腔注射法或皮下注射法。不应观察到全身亚慢性毒性反应。

 

 8）热原试验

根据相关标准的要求进行。起搏器应符合无热原要求。

 

3.灭菌工艺研究

 

（1）灭菌：制造商应明确灭菌工艺，灭菌方法及其选择的依据和灭菌效果的相关资料。

（2）残留毒性：起搏器灭菌使用的方法不应有残留，如灭菌使用的方法出现残留，应当明确残留物信息及采取的处理方法，并出具研究资料；残留毒性不应对人体造成影响。如为环氧乙烷灭菌，其残留量应不超过10微克/克。

 

4.产品有效期

 

参考《无源植入性医疗器械货架寿命指导原则》中对植入医疗器械货架有效期的相关要求给出技术文件。

制造商在制定货架有效期的同时应保证起搏器植入后能保证合理的临床使用时间。根据GB16174.1的4.4的要求，制造商至少应给出验证资料证明在最大货架有效期时植入后，当起搏器处于随机文件中制造商公布的标称使用寿命的工作条件下，能达到其公布的标称使用寿命。

 

5.软件研究

参照《医疗器械软件注册技术审查指导原则》出具相关软件资料，起搏器属于高风险产品,软件安全性级别应定义为C。

 

6.临床前动物实验与临床评价

临床前动物实验的要求与临床评价的具体要求另作规定。

 

7.性能指标和特性

 

7.1.基本电性能指标，主要包括：起搏模式；脉冲幅度(V)；

 

脉宽(ms)；基本频率(ppm) 、磁频率、干扰脉冲频率（噪声转换）、上限跟踪频率；感知灵敏度(mV)；感知不应期(ms)、起搏不应期(ms)；逸搏间期(ms)；输入阻抗(Ω)；房室间期AVI(ms) ；室后房不应期PVARP；室间间期(ms)；空白期(ms)等。

 

制造商应当对上述参数进行测试并出具测试方法确定的依据。测试时需至少对每一种电性能指标的最小值、中间值和最高值进行测试（如适用）。对于双腔或三腔的起搏器，心房和心室的性能都应进行测试。

 

测试需要在37℃±2℃温度环境下进行，连接一个500±1%欧姆的负载，并设置为制造商推荐的标准设置。

 

7.2.基本功能，包括：电池余量指示 、除颤保护、防奔放、磁铁反应、紧急起搏模式、程控与遥测、PMT（起搏器介导性心动过速）预防和抑制功能、安全起搏功能等。

 

制造商应当对起搏基本功能指标进行测试，并给出测试方法的确定依据。制造商需对负荷、温度和电池电量最坏组合条件下的电性能指标进行测试分析。

 

7.3.特殊功能，例如：频率自适应功能、频率适应性房室间期、心房、心室自动阈值管理、起搏自动阈值测试、自动模式转换、频率滞后、频率平滑功能、频率骤降反应、自动感知、睡眠频率静息频率、自身房室传导优先、自适应同步化优化、核磁（MRI）兼容、多点起搏、心衰预警、房性心律失常干预、睡眠呼吸暂停监测、远程监护功能等。

 

对制造商标称的起搏器特殊功能和特性参数进行验证试验是制造商的责任。制造商需对标称的特殊功能按照其规范的试验要求和方法进行，并在申报时出具相关资料和结果。需要临床证据证明功能准确性的应同时出具临床评价资料。

 

8.标记

 

8.1.脉冲发生器的标记必须符合GB16174.1—1996中4.6.1的要求，永久性的、清晰的标注制造商的名称、地点、型号、序列号、最主要起搏模式（见GB16174.—1996的附录A）以及下列内容：

 

如果有一个以上输入/输出连接器端口，则每个连接器应根据下列内容识别：心室端口标记“V”、心房端口标记“A”、如适用，标记“S”确认感知端口。

 

8.2.脉冲发生器的无损伤识别：必须符合GB16174.1—1996的4.6.2的要求。

 

8.3.植入式脉冲发生器应具有一个代码（应符合ISO14708.2—2005的要求）。

 

9.连接器

 

9.1.起搏器采用的IS-1连接器应符合YY/T 0491—2004标准的要求。及ISO14708.1—2000 中23.6的要求；起搏器采用的IS-4连接器应符合ISO27186—2010标准的要求。

 

9.2.如采用非IS-1、IS-4的特殊连接器，并应给出对该连接器的设计参数、尺寸的详细描述，并且应制定对该特殊连接器的技术指标要求和试验方法，需要同时给出对试验方法的验证资料。对于密封性，应描述连接器密封的原理，并给出模拟实际使用条件下对连接器密封性和防腐蚀性的验证资料。

 

10.对环境影响的防护

应确保起搏器在正常操作、运输、存储和临床使用的环境条件下能够达到制造商标称的技术指标。

 

10.1.对环境应力的防护要求

应按照GB16174.1—1996中5.1.2、5.2.2、5.3.2规定的方法对起搏器进行振动试验（机械力防护）、冲击试验、温度循环试验。完成测试程序并重新激活植入式脉冲发生器后，植入式脉冲发生器的参数（见GB16174.1—1996中4.4.5h）1）～6）的要求）应与制造商标称的数值一致。对机械力的防护、冲击试验建议满足ISO14708.2—2005的要求。

 

10.2.避免因大气压变化造成的损坏：应满足ISO14708.2—2005的要求。

 

11.对非离子电磁辐射的防护

应满足ISO14708.2—2005的要求，其中强静磁场抗扰度，建议测试条件为50mT。

 

12.其他

避免对患者造成热伤害、外部物理特性造成对患者或使用者伤害的防护、对释放或发出的电离辐射的防护、对非预期作用的防护、由外部除颤器造成损坏的防护、对大功率电场直接作用于患者引起变化的防护、对混合医疗引起变化的防护、电流对患者造成伤害等应满足ISO14708.2—2005的要求。

 

13.随机文件

应满足GB16174.1—1996、ISO 14708.1—2000、ISO 14708.2—2005的要求。

 

14.包装

应满足GB16174.1—1996、ISO 14708.1—2000、ISO 14708.2—200、GB/T19633—2005的要求。

 

15.电池

根据GB16174.1的要求，制造商应在随机文件中给出电池耗尽指标，并按GB16174.1附录C标明电池耗尽指标的特性变化。并且植入式脉冲发生器必须给出至少一个电源指示，用于警告建议更换时间。

 

GB16174.1中并没有给出对起搏器寿命验证的试验要求和方法。制造商应当出具相关的设计分析验证文件，设计分析验证文件应包括计算方法、计算数据和相关测试实验的数据结果。起搏器的延长服务期（PSP）应该根据制造商指定的条件确定，但必须至少为3个月。

 

计算最大内部耗用电流条件时的预计使用寿命，脉冲发生器的设置应尽量接近表1中的数值。设置植入式脉冲发生器的脉幅设置应尽量为第一次计算时选择的脉幅的两倍，并重复进行以上计算。

 

表1. 确定预计使用寿命时的设置

功能	设置
起搏模式	最全面
脉幅（所有通道）	2.5V
脉宽	0.5ms
基础频率	70次/分
起搏比例	100％
起搏负载	500Ω±1％
传感器状态	开启
适用于起搏模式的数据储存或其他诊断功能	开启

 

三、相关标准 

 

GB 16174.1—1996《心脏起搏器 第1部分：植入式心脏起搏器》

YY/T 0491—2004《心脏起搏器 第三部分植入式心脏起搏用的小截面连接器》

GB/T 19633—2005《最终灭菌的医疗器械的包装》

 

四、主要风险

 

植入式心脏起搏器，作为风险等级高的有源植入式医疗器械，风险管理对保证器械的安全有效是至关重要的。制造商应参照YY/T 0316—2008建立植入式心脏起搏器风险管理文档，风险管理文档应包括：风险管理计划，包括风险管理可接受度准则；风险管理报告。

 

以下列出了起搏器常见的潜在危险，但并不受以下危险的限制：

 

1.产品产生的能量危险

 

如：电能，过高的漏电流会对患者产生危险；热能，引起人体组织过热或导致烧伤；电磁场，起搏器向外辐射的电磁场影响其他医疗器械；错误输出，不能正确起搏或导致患者伤害或死亡；电极导线不能输送超过需要的电流造成患者伤害等。

 

2.由使用产品引起的生物危险

 

如：非无菌起搏器导致患者感染或死亡；植入材料生物不相容性；对心脏或主要血管的损伤；由于废物或装置处置引起的污染等。

 

3.工作/储存环境引起的危险

 

如：由于静电放电引起起搏器故障导致患者损伤；电磁干扰会导致起搏器误动作在规定的温度和湿度范围外储存/工作的可能；因碰撞、自由跌落或振动引起的意外机械损伤；材料不能保持生物稳定性，植入材料在产品寿命期内出现降解；传输的数据发生破坏，导致错误的感知、起搏和程控，必须保证传输信息和命令的准确等。

 

4.与使用装置相关的危险

 

如：错误操作；标签不足或不正确；技术规范不完善；警告信息不全或不恰当；培训（材料可用性、要求等）；与成功完成预定的医疗手术所必要的其他装置、产品等不兼容等。

 

5.由于装置维护和老化引起的危险：

如：无法指示装置寿命终止；包装不合适性使装置受到污染、劣化、损坏等的保护等。