人类体外辅助生殖技术用液是指与人类配子和/或胚胎发生直接或间接接触，以准备、培养、转移或存储人类配子和/或胚胎的液体类医疗器械产品，如：取卵液、卵子与胚胎处理液、精子洗涤液、精子密度梯度分离液、精子制动液、体外受精液、卵裂胚培养液、囊胚培养液、配子/胚胎冷冻液、配子/胚胎解冻液、培养用油等。

一、人类体外辅助生殖技术用液的研发实验要求

1.产品性能研究

（1）出具产品技术要求的研究和编制说明，详述产品技术要求中性能指标及检验方法的确定依据，出具所采用的标准或方法、采用的原因及理论基础，出具涉及的研究性资料、文献资料和/或标准文本。

（2）给出各组成成分浓度选择的依据。

（3）根据产品预期用途，进行产品对配子功能、合子形成、着床前胚胎生长发育影响的研究；若产品中含有目前国内已上市产品中未使用过的成分，则需进一步出具着床后胚胎生长发育、行为发育影响的研究性资料。

（4）进行本企业系列产品合用后对配子和胚胎发育影响的整体性研究。

（5）进行产品中药物与其他成分相互作用及稳定性研究。

（6）进行产品与市场上其他培养基和辅助生殖技术溶液兼容性的研究。

（7）若含有抗生素成分，请分析说明抗生素对配子、合子或胚胎的影响。

（8）产品可降解成分的降解可导致组分浓度降低以及有害副产物形成，出具存贮有效期内申报产品中可降解成分降解情况的研究资料，包括关键性组分的降解情况、有害降解产物的生成情况，分析说明降解产物对终产品潜在安全有效性的影响。

2.生物相容性评价研究

需对成品中与母体、配子或胚胎直接或间接接触的材料的生物相容性进行评价。

生物相容性评价研究资料需包括：

（1）生物相容性评价的依据和方法。

（2）产品所用材料的描述及与母体、配子或胚胎接触的性质。

产品与母体、配子或胚胎接触的性质需出具在取卵、取精、受精、体外培养、胚胎移植、冷冻解冻等过程中产品预期与人体、配子、合子/胚胎接触的情况，包括接触部位、接触方式、接触时间（包括积累接触时间），给出预期的最长接触时间。

（3）实施或豁免生物学试验的理由和论证。

（4）对于现有数据或试验结果的评价。

对于可能接触母体的产品，需考虑进行的生物相容性评价/试验项目包括细胞毒性、致敏、刺激、热原等；对于可能接触卵子、合子或胚胎的产品，需考虑进行的生物相容性评价/试验项目包括鼠胚试验和遗传毒性；对于可能接触精子的产品，需考虑进行的生物相容性评价/试验项目包括人精子存活试验和遗传毒性。囊胚细胞数是一项评价胚胎发育状况的敏感和定量指标，鼠胚试验应兼用囊胚细胞计数法对发育期的胚胎进行分析（试验品处理组与阴性对照组相比囊胚细胞数应无明显差异）。 

对于以上不适用的项目，应给出充分的理由和论证。

若可能，各项生物相容性试验需采用样品原液进行。若采用原液进行试验不可操作，则进行适当稀释/浸提，并给出不使用原液的理由以及稀释/浸提比例的依据。

若申报产品中（包括包装容器）所含成分具有致癌、致畸及致突变性潜在风险，生产商应对该成分的应用进行详细的分析说明，说明有无相关替代成分，并出具产品致癌性、致突变性及生殖毒性的生物相容性评价。

3.生物安全性研究 

如产品中含有人源性成分、动物源性成分或DNA重组技术制备的成分，请出具关于病毒和/或传染性病原体感染以及免疫原性的风险分析及控制措施的描述和验证资料（可参考《同种异体植入性医疗器械病毒灭活工艺验证技术审查指导原则》和《动物源性医疗器械产品注册申报资料指导原则》等）。

4.灭菌/消毒工艺研究

描述用于保证产品无菌的质量保证体系，明确产品灭菌工艺（方法和参数）和无菌保证水平（SAL），给出灭菌确认报告。如灭菌使用的方法容易出现残留，需明确残留物信息及采取的处理方法，并出具研究资料。

5.产品有效期和包装研究

出具产品有效期的验证报告（包括产品物理、化学、功能稳定性和包装密封稳定性的验证资料），及开瓶后抛弃日期的验证资料（多次量产品适用）。不同包装或容器的产品需分别给出。 

6.临床前动物实验

如适用，需包括动物实验研究的目的、结果及记录。

7.性能指标

（1）理化性能：外观、装量、pH值、渗透压、重金属总含量。对于精子密度梯度分离液等密度梯度离心介质及组织培养油，需制定密度性能指标，组织培养油、精子制动液需制定黏度要求。

若产品为超出渗透压计测量范围的高渗溶液，则技术要求中渗透压指标宜为稀释特定倍数后的指标值，并采用稀释后溶液进行渗透压测量。

（2）对于所含药品成分（如胰岛素、抗生素、白蛋白等），需制定药物定性、定量指标。

（3）建议制定除以保持pH值和渗透压为目的以外的所有组成成分定量要求和检测方法并检测，并给出相关指标的确定依据。若在终产品中无法测定，则请进行说明、出具相应证据，并出具由医疗器械生产企业进行的其原材料的定性鉴别测试数据。

（4）产品使用性能相关指标要求：如对于精子密度梯度分离液等精子优选产品应制定活动精子回收率、处理后精子活力提升率等指标，精子制动液应制定精子制动性能指标要求。

注：活动精子回收率=（处理后活动精子总数/处理前活动精子总数）×100%

处理后精子活力提升率=处理后精子活力-处理前精子活力

精子活力=（向前运动精子/精子总数）×100%

（5）相关杂质控制指标（如适用，如组织培养油等）、有害降解产物含量控制指标。

（6）对于可能接触卵子、合子或胚胎的产品，产品技术要求中需包括鼠胚试验性能指标。

（7）无菌，细菌内毒素。

二、相关标准

1. GB/T 16886《医疗器械生物学评价》系列标准

2.《中华人民共和国药典》（2015年版）

3. YY/T 0995—2015《人类辅助生殖技术用医疗器械 术语和定义》

4. YY/T 1434—2016《人类体外辅助生殖技术用医疗器械 体外鼠胚试验》

5.《无源植入性医疗器械产品注册申报资料指导原则》（食药监办械函〔2009〕519号）

6.《同种异体植入性医疗器械病毒灭活工艺验证技术审查指导原则》（食药监办械函〔2011〕116号）

7.《关于发布动物源性医疗器械注册技术审查指导原则（2017年修订版）的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2017年第224号）

8.《关于发布无源植入性医疗器械货架有效期注册申报资料指导原则（2017年修订版）的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2017年第75号）

三、主要风险

体外辅助生殖用液体类产品风险分析资料应注意危害发生的对象包括人体（包括捐献者）、配子、合子和/或胚胎，应注意判定产品对人体、配子、合子和/或胚胎每一种可能的潜在危害，以及危害发生的原因、危害水平、采取的降低危害的措施以及剩余危害可接受性评定。另外，体外辅助生殖液体类产品应注意出具单个组分的风险分析，尤其是生物源性成分。