天然产物，广义上包括动物、植物和微生物产生的所有代谢产物。在药物化学领域，天然产物通常指的是生物通过次级代谢通路产生的次级代谢产物。从奎宁到青蒿素，天然产物以其种类多样、结构新颖、生物活性比例高等特点，长期以来在化学药新药研发中处于重要地位。据统计，1981～2014年全球批准的1211个新化学实体中，65.3%药物属于天然产物或天然产物衍生物，在抗生素、免疫抑制剂、抗肿瘤药物、降血脂药物等领域尤为突出。2012～2016年，FDA批准新药的数量逐年降低，但天然产物相关药物的数量仍保持稳定。时至今日，天然产物仍是新药的重要来源。

天然产物也有其不足之处，如结构复杂、手性中心数量多、难以合成，新发现的天然产物分离提纯困难、很难获得足够的实物样品用于药理实验等等。使用传统的实验筛选方法，已难以满足现代天然产物新药研发的需求。为突破这一技术瓶颈，必须引入新的技术手段，大幅度提高药物研发效率。

虚拟筛选是CADD 中重要的综合性技术手段之一。虚拟筛选技术基于药物学家现有的新药筛选理论，利用计算机高速计算的性能，从海量候选化合物中筛选得到少量潜在的活性化合物，从而大幅度降低后续实验验证工作的盲目性。虚拟筛选技术已广泛应用于化学药物的研发中，其独特优势尤其适用于天然产物先导化合物的发现。

图1 活性天然产物的一般筛选实验流程图

图2 2014～2020年天然产物虚拟筛选相关论文数量统计发表时间分布

CADD在抗肿瘤药物中的应用

表皮生长因子受体酪氨酸激酶（epidermal growth factor receptor，EGFR）与多种癌症的生长和增殖密切相关。Singh等采用分子对接技术对来源于数据库和相关文献中的973种天然产物进行筛选，发现了槲皮素、木樨草素等6种天然产物可作为新型EGFR酪氨酸激酶抑制剂。

Aliebrahimi等利用分子对接和分子动力学发现2种化合物ZINC08234189和ZINC3871891可作为c-Met受体酪氨酸激酶的抑制剂，能克服Met依赖性癌症的治疗选择。蛋白激酶CK2参与多种细胞信号通路，进而提高原癌基因的活性和稳定性，抑制促凋亡蛋白的活性。此外还有研究者对内部数据库、TCM Database@Taiwan进行筛选，最终得到具有抗癌活性天然产物。

CADD在抗病毒药中的应用

由HIV引起的艾滋病是机体免疫功能缺陷性疾病，其治疗一直是医学上的难题。肖泽云等以非核苷类逆转录酶和整合酶链转移抑制剂作用位点为基础，采用分子相似性和分子对接两种策略对TCMD数据进行筛选得到35种双靶点抑制活性化合物，并且发现黄酮类化合物为其主要来源，为从天然产物中发现HIV双靶点药物提供思路和线索。

寨卡病毒是一种虫媒病毒，易发生变异而具有更强的攻击性和毒性。目前无治疗寨卡病毒相关疾病的药物上市，因此研究和开发治疗寨卡病毒的药物十分关键。曾志平将5969种海洋天然产物与寨卡病毒NS3解旋酶的2个最新报道的结合位点进行分子对接，筛选出divanchrobactin等10种化合物，然后进行了成药性评价，为后期的实验研究和药物开发提供理论基础。由非洲猪瘟病毒感染引起的非洲猪瘟，感染后的发病率和致死率高达100%，给个人和国家造成巨大的经济损失和不良的社会影响。

CADD在心血管药物中的应用

Ke等的研究对象是治疗心血管疾病的理想靶标-血管紧张素转换酶（angiotensin converting en⁃zyme，ACE）。他们采用Glide的超精确模式将从中国传统医药网络药理智能信息平台中获得的58147种小分子对接进ACE中，通过对对接分数的限制和观察小分子与关键残基的作用情况，确定677种天然化合物为潜在活性化合物，再随机选择36种化合物进行体外活性测试，最终发现3种强抑制活性的化合物。

Mali等运用分子对接和药效团的方法从270种具有降压潜力的生物活性天然产物中选择了82种三环化合物进行研究，得到了对磷酸二酯酶5A有抑制活性的新型药效团模型和骨架。

CADD在糖尿病药物中的应用

糖尿病是一种由于胰岛素分泌缺陷或胰岛素作用障碍所致的代谢性疾病。11β羟基类固醇脱氢酶（11β-HSD1）是调节人体代谢的关键酶并且是当今治疗糖尿病的研究热点。孙伟光选用ICM-Pro软件从约15万种化合物中筛选发现，1种新的具有潜力的11β-HSD1天然产物抑制剂，再用酶体外抑制实验和微量热涌动实验来获得评价和化合物的生物活性和结合力，其IC50值为1.86 μmol/L。

CADD在抗炎药物中的应用

炎症是机体对于刺激的一种防御反应，表现为红、肿、热、痛和功能障碍。当有致炎因子细菌、病毒、异物、组织坏死等引起组织损伤，身体就会发生炎症反应。严重的炎症反应会导致器官的病变，影响组织或器官的功能。Elgazar等用LeadIT软件中的FlexX 模块进行方法学验证后对TCM Data⁃base@Taiwan的约6万种天然产物与丝裂原活化蛋白激酶的结合进行评估打分，然后从高良姜根茎中分离出打分较高的5种化合物，再通过细胞模型验证了它们能抑制脂多糖诱导炎症的HepG2细胞中炎性细胞因子的表达，为从高良姜分离的化合物用于预防和治疗炎性疾病提供线索和基础。

CADD在抗疟原虫药物中的应用

疟疾是一种具有高感染率高致死率特点的寄生虫病，恶性疟原虫对现有抗疟疾药逐渐产生抗药性，急需具有新型作用机制的抗疟药。Pavadai等以夫西地酸为模版分子，基于2D分子相似性使用分子指纹FCFP_2、ECFC_4和FCFC_4且Tc值>0.6的参数，以及3D形状相似性从内部数据库中识别化合物，再通过logP过滤命中化合物，最终用细胞实验得到了9种具有抑制活性的化合物，它们的IC50值均<20 μmol/L，为通过进一步修饰化合物结构得到更有效的抗疟原虫抑制剂奠定基础。

CADD在防止联合用药相互作用和副作用中的应用 

目前人们对多数疾病的发生机制仍然认识不明确，因此为了提高药物的疗效常采取联合用药的方法。联合用药明显提高治疗效果但也出现了药物相互作用（drug-drug interactions，DDI）和副作用。对CYP450酶家族的抑制是导致DDI和疗效减弱的主要因素，为防止该情况的发生，赵亚楠等对CYP3A4和2D6亚型的潜在中药抑制剂进行研究。首先分别搜集2种酶的抑制剂，然后运用机器学习的SVM算法构建和完善筛选模型，最后将模型对TCMD数据库进行筛选并运用分子对接验证得到黄连等中药对CYP450家族酶有抑制作用。该研究提示在选用黄连等中药进行治疗疾病时应警惕与其他药物发生DDI。

 结论

目前，应用于天然产物新药研发的虚拟筛选方法与一般有机小分子化学药物的研发方法并无特别的不同，也还无专门的软件。但值得注意的是，天然产物自身具有一些独特的特征，如化合物结构中的氧原子相对较多，尤其是糖苷类化合物，有很多氢键给体和受体，这类化合物易在虚筛过程中造成假阳性结果。此外，天然产物通过口服给药方式一般生物利用度较低，因此，如直接使用天然产物的结构进行虚拟筛选也会产生一些问题。

虚拟筛选方法可看成是一种数据库检索过程，该检索对查准率的要求高于查全率。由于天然产物总数远少于人工合成化合物，因此针对天然产物的虚拟筛选可使用一些柔性对接或快速的动力学模拟方法以提高筛选结果的精确性。总之，虚拟筛选技术在天然产物研究中具有广阔的发展空间，中药学、植物化学等领域的科研人员应对这门技术给予足够的重视

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