本文对国家药监局自2015年12月23日至2019年1月25日药品飞行检查结果进行了缺陷统计、分析与解读。

一、数据可靠性

飞检中数据可靠性缺陷主要有：

1、实验室、车间、仓库的计算机化系统权限不合理，包括但不限于无账号分级管理，系统时序错乱。

2、实验室、车间、仓库记录的缺失，无检测记录文件，无生产记录文件。如：物料管理文件显示有产品被实际生产/放行，但生产与检测记录文件缺失。

3、虚构供货商信息。

4、检测记录与图谱数据不符；生产物料、批量记录与仓储记录不符；采购销售数据与财务数据不一致。

5、生产设备的实际产能与批记录不匹配；仓储的大小与批生产记录中的产能不匹配。

6、公司存在多套生产、检测、仓库以及财务记录。

7、标准检验规程、批检验记录、批放行记录没有复核以及质量负责人签字。这些问题，大致可以归结为以下两点原因：1）企业人力不足，无法有效地执行与管理日常GMP工作。2）企业追求利润，从而替换/省略掉部分工艺程序。例如：未按照注册工艺生产，应该浸提后使用提取液的直接使用药材粉末；直接采购产品进行分装，贴标销售；使用非正规/合格供应商物料。

二、物料管理

物料管理涉及的有仓储与生产部门，主要缺陷有：

1、物料账、物、卡不一致或者缺失。

2、物料未分区存放，存在交叉污染的可能。

3、物料、成品的储存区域温湿度不符合要求，超有效期或者变质。

4、批生产记录中，没有物料平衡信息；仓储与生产的物料不平衡；仓储与销售台账不平衡；采购台账与供货商销售台账不一致。标识、出入库台账、防止交叉污染以及满足物料存储要求是仓储部门的主要工作。清晰的标识、货物卡以及放行标签是防止物料混淆，过期物料/未放行物料被用于生产的基本措施。防止物料的交叉污染，则是对仓储分区管理、取样管理的要求。如：不同批次品种间无间隔的存放；取样室无清洁程序；取样器具混用等均会导致交叉污染。无法满足物料的储存要求，主要体现在仓储的大小不满足生产批量的要求，仓库的温湿度控制不满足要求（见章节6），这一点主要是老旧厂区不愿意进行硬件改造有关。物料的不平衡，也是NMPA飞检检查中缺陷的高发区。这里的平衡不仅仅是生产线上的物料平衡，还有尾料/废料的管理，采购与生产使用的平衡，生产批量与销售批量的平衡。这些不平衡出现的原因有有人员管理、文件管理的疏忽，有批放行记录包不包含仓库台账审核的因素，有伪造供应商货物信息还有贴标销售的违规因素。

三、 计算机化系统

计算机化系统与数据可靠性的缺陷存在部分重叠，如：计算机化系统数据与纸质数据的不一致；计算机化系统数据的丢失；离职账户依旧在被使用的问题。此处还有一些个性问题：

1、计算机化系统无权限分配，或者是权限不合理，无审计追踪功能也没有其他有效的控制措施。

2、计算机化系统没有经过确认与验证。

3、计算机化系统的数据没有定期进行备份与还原，或者未对此操作进行确认。

4、计算机化系统，如QC实验室色谱仪、光谱仪、仓库物料管理系统以及生产设备的时序错乱。计算机化系统的确认与验证以及权限分级在《药品记录与数据管理规范》中有明确的要求。这是保证药品生产、经营企业中电子数据准确性的前提。需要指出的是，即使是主流的色谱数据管理软件，如沃特世的Empower 3色谱软、微软的EXCEL组件，也需要进行验证的。如：Empower 3软件中人员的权限就有120多条，如何配置软件，配置后的软件是否按需运行，是确认的一部分。EXCEL软件中可编辑区域、修改权限的确认、计算准确性的确认以及修约规则与纸质文件的一致性等，均需要确认文件来支持。对数据进行定期的备份与还原，在《药品记录与数据管理规范》中也有明确的要求。这里的数据不仅包含电子数据，也包含纸质文件的扫描备份。现场检查时，文件被烧，计算机化系统损坏导致数据无法查看，备份盘损坏等，均无法再作为数据不可获得的借口。计算机化时序的混乱，一般被认为与补写，编造记录相关。电脑操作软件与其他功能性软件的账号分级管理，可减少一线人员主观更改系统时间戳的可能。

四、 生产管理

生产控制的缺陷中，实际生产与注册工艺不一致是主要问题。由于早期药品注册的无序与混乱，按照注册工艺无法生产，或者是成本居高不下，促使药品生产企业在处方中非法添加填充剂、粘合剂，使用劣质、非合格供应商物料，使用粉末替代提取物，改变工艺，随意变更批量等时有发生。这些典型的缺陷有：

1、改变料液的搅拌模式。

2、湿热灭菌改为辐照灭菌，湿热灭菌改为煮沸，终端灭菌改为非终端的无菌生产工艺。

3、浸膏时按照多倍批量进行投料，然后分成亚批(备案批量)进行后续生产。

4、处方中擅自添加淀粉与糊精，或者是改变处方比例。

5、猪脑干渣替代猪脑进行提取。

6、批生产记录中设备型号与实际生产的不一致。

7、生产过程中未记录温湿度、光照强度信息。

8、批生产记录不能反映完整的工序操作。   

五、放行检测

放行检测主要来自于QC实验室的缺陷，这些缺陷来自于人员资历不足以及GMP管理的缺失。包括：

1、未按照操作规程进行系统适用性检查。

2、物料、产品未进行检测，或仅进行部分检测即用于生产或者销售。

3、放行检测中存在挑选数据的嫌疑，对于超标超趋势内容未进行偏差调查。

4、仅有检测报告单，无检测原始数据。委托检测无原始数据、图谱。

5、红外光谱仪上多批次的吸收光谱图完全一致。

6、色谱系统数据与纸质数据不一致。

六、温湿度控制

主要缺陷来自于仓储部门以及货物运输中的不符合，包括：

1、无法有效的控制环境温湿度。

2、温湿度超标的偏差调查缺失，或者是不合理。

3、无温湿度监控数据、无巡检内容。环境温湿度的短期偏离，可以基于产品性质在管理程序要求报告或者监控即可。过高的偏离程度与时间应启动偏差调查，并进行详细的评估或者进行额外的稳定性考察。这个偏离程度应根据物料/产品的理化稳定性与稳定性数据而定。对于一些特殊产品，温度控制应该有一个严格明确的上限要求，如：冻干产品温度偏移超出了塌陷温度。需要特别指明的是，常温库在中国药典中是有明确温度要求的（10℃-30℃），而不是随四季温度变化的不控温库。

七、 交叉污染

防止交叉污染是GMP的另一大核心内容，交叉污染的来源一般有：物料储存不当；取样器具的清洁不合理；物料/产品的储存容器清洁不合理洁净区级别控制不当；批间清洁、清场程序不合理或者未严格执行；使用回收溶剂；清洁剂残留等内容。污染的种类有：其他辅料残留；其他活性成分残留；微生物污染；残留溶剂；灰尘；清洁剂等。药品飞检通报中相关缺陷包含:

1、生产用乙醇罐密封不严，内部存在黑色异物，被污染。

2、共线生产时未进行风险评估与清洁验证，或者是清洁验证用物料不能代表其他产品残留的最差情况。

3、高活性车间与一般车间共线生产。

4、生产用原辅料中存在异物与污染问题。

5、车间墙面、地面破损，设备与地面存在难以清洁的粉尘。

6、设备清洁不彻底，干燥箱托盘、设备履带、切刀上存在残留药材。

7、固体口服车间地漏未按照要求定期清洁与消毒。

八、变更控制

GMP管理活动不是一成不变的。由于设备的更替，厂房设施的变动，生产工艺的优化，检测方法的升级以及GMP条例更新等原因，药品生产活动必然存是一个发展变化过程。由于药品的特殊性，这些变化内容均需要进行变更控制，来详细的评价变化对最终产品质量的影响。《药品上市后变更管理办法（试行）》、《上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》，化药的技术性变更一般分为三级：微小变更（I级）、中等变更（II级）以及重大变更（III级），不同的变更需要进行对应的理化、临床学研究，且接受省局或者是国家局的备案，审批管理。需要注意的是，在变更中滥用风险评估工具，仅依据经验却忽视实验数据支持是一种危险的做法。良好的风险评估应该是：首次评估→确认风险点→改进/预防措施→实验数据支持→确认风险降低到可控范围→结束评估。药品飞行检查通报中关于变更控制的缺陷有：

1、变更未获得批准的情况下，按拟变更后的场地、工艺进行生产。

2、生产设备、车间布局等发生了重大变更，做了相关的验证，但未申报备案，质量管理部门亦未进行变更管理。

3、生产工艺、设备发生变更未进行验证与备案。

4、变更批生产记录中设备的参数范围以及收率标准，未进行评估。

5、生产批量变更，未进行验证与备案。

九、工艺验证

除上述“变更控制”章节中涉及的工艺验证缺失外，此处涉及的还有以下缺陷：

1、工艺验证的参数无法覆盖实际生产参数范围，验证的批量不足，验证时的检测指标不全。

2、仅对同一品种的部分规格、部分批量进行了工艺验证。

3、工艺验证方案不合理，总混物含量均匀度未确认取样位置与取样量。

4、工艺规程的变更无相关研究数据或者验证资料支持，无稳定性相关考察。

十、偏差管理

偏差文件的质量与数量是GMP管理科学性与有效性的体现。药品生产活动较为复杂，对偏差进行合理的分级，可以减轻各职能部门的工作负担，提高整体工作质量。如何分级则需要各个职能部门充分讨论后制定，基于是否影响产品有效性、安全以及质量可控的角度进行分级。偏差管理的另一个问题是调差不充分，纠正与预防措施（CAPA）不合理。偏差调查的深度、广度以及影响范围与调查人员的经验水平相关，其涉及到跨部门协作，一个多部门的专家委员会在偏差调查中是十分有必要的。药品飞行检查中关于偏差管理的主要缺陷包含：

1、不合格的检测结果未发起偏差调查即放行。

2、不合品的偏差调查中，没有原料药供应商的现场审计，也未对已售产品进行召回。

3、企业没有任何偏差、超标准（OOS）以及CAPA程序。

4、生产与检测设备故障不在偏差管理程序中，如灯检仪故障，无偏差记录。

5、返工未充分评估返工过程对产品质量产生的影响，也未对产生返工的原因进行充分调查。