【新规解读】新版《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》主要修订内容

为指导体外诊断试剂临床试验工作，根据《体外诊断试剂注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第48号），国家药监局组织制定了《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》（2021年第72号公告），该技术指导原则于2021年9月16日发布实施，原国家食品药品监督管理总局发布的《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》（原国家食品药品监督管理总局通告2014年第16号）同时废止，新版体外诊断试剂临床试验技术指导原则从主要在适用范围、基本原则和临床试验设计进行修订。

一.明确适用范围

1.1明确指出本指导原则适用于按照医疗器械管理的体外诊断试剂在中国境内进行的、用于中国境内注册申请的临床试验。

1.2并对体外诊断试剂临床试验的概念进行了进一步说明，突出了对体外诊断试剂“临床性能”的概念：是指体外诊断试剂由预期使用者在预期使用环境中使用，针对目标人群获得与受试者目标状态相关的检测结果的能力。

1.3新修订指导原则的宗旨也由原来的“对体外诊断试剂临床试验提出一般性的要求”改为“对临床试验质量管理提出基本要求”，更强调临床试验的质量管理要求，比以前的临床试验提出了更高的要求。

二、基本原则

对基本原则部分进行扩充，将以前的四小点细分为三大原则：伦理原则、科学原则、依法原则：

（一）伦理原则部分，扩充了临床试验样本举例：由原来的8种标本“血液、羊水、胸水、腹水、组织液、胸积液、组织切片、骨髓等”变为：“血液、尿液、痰液、脑脊液、粪便、阴道分泌物、鼻咽拭子、组织切片、骨髓、羊水等”，并且删除了“对例外情况，如客观上不可能获得受试者的知情同意或该临床试验对受试者几乎没有风险，可经伦理委员会审查和批准后免于受试者的知情同意”，而直接在归纳于后面章节三第3点-（二）受试者选择-3.样本选择部分：特定情况下，某些受试者样本可以来自既往的、其他研究的样本。如果既往样本纳入较多，需格外注意充分论证可能的选择偏倚等问题。

（二）科学的原则，主要强调临床试验的开展应建立在临床前研究的基础上，具有充分的科学依据和明确的试验目的。而不仅仅是旧指导原则的预试验的概念，对诊断试验的要求比以前更加严格。

（三）依法的原则：主要包括了：

1.临床试验机构和人员: 强调了协调研究者的职责、权利以及组长单位机构的伦理审查职责及开展临床试验相关要求；

2.临床试验方案的要求：要求参见《医疗器械临床试验质量管理规范》及其附件体外诊断试剂临床试验方案范本。（新版GCP目前还在修订阶段，这部分有点悖论，具体要等新的GCP正式发布后再次确认）

3.临床试验小结报告：临床试验结束后应分别总结各临床试验机构的临床试验数据，出具临床试验小结，并附临床试验数据表、临床试验中所采用的其他试验方法或其他体外诊断试剂等产品的基本信息等资料。

三、临床试验设计

主要变化点在：对于全新的诊断试剂或方法需要开展探索性的预试验：对于全新的体外诊断试剂或相比已上市同类产品有重大差异的产品，在正式开展临床试验之前，可考虑设计一个小样本的探索性试验。探索性试验的开展有助于减少非预期的结果导致临床试验中需要改变关键设计的可能性。一般而言，为了做出科学上有效的确证推理，探索性试验数据不应与临床试验阶段的研究数据合并。

1.设计类型

对于设计类型部分：分为观察性研究和干预性研究。提出了观察性研究的设计

观察性研究中，采用试验体外诊断试剂对样本进行检测的同时，受试者还会接受常规临床诊断和实验室检测，试验体外诊断试剂检测结果不用于患者的管理，不影响临床决策；临床试验中通过评价该检测结果与确定受试者目标状态的临床参考标准（或其他方法）判定结果的一致性，确认产品临床性能。

干预性研究中，试验体外诊断试剂检测结果将用于患者管理或指导治疗，通过评价治疗效果或患者受益，为支持体外诊断试剂安全有效性的判定提供证据。

本指导原则的内容主要基于观察性研究设计进行讨论并提出要求，具体参见指导原则第三部分、临床试验设计-1.设计类型。

2.受试者分层入组：当体外诊断试剂临床性能预期在不同亚组的人群中有差异，且对某些重要亚组的临床性能需得到准确评价时，建议采用分层入组的方式，且亚组的样本量应满足统计学要求。

3.删除了过去对样本量的硬性要求（2类诊断试剂至少200例，3类诊断试剂普通至少1000例，核酸类诊断试剂至少500例），而是需要统计师根据预试验或文献报道的参数进行样本量计算：附件中附有样本量估算方法举例。

4.增加了临床评价指标、临床试验的统计学分析两大部分，更加具体地描述了体外诊断试剂临床试验定性和定量临床试验评价指标以及统计方法的选择。

随着医疗器械法规的整体修订，对体外诊断试剂临床试验方案设计及统计方法的要求越来越精细化，对临床试验全过程质量管理的要求也提出了更高的要求。