体外诊断试剂的临床试验是指在相应的临床环境中，对体外诊断试剂的临床性能进行的系统性研究[1]。《医疗器械监督管理条例》（国务院令第739号）[2]和国家食品药品监督管理总局（以下简称国家药监总局）《体外诊断试剂注册管理办法》（局令第48号）[3]中对体外诊断试剂的临床试验均有规定。2021年9月27日国家药监总局发布了《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》[1]，该指导原则对于科学、规范、合理地开展体外诊断试剂临床试验具有重要的指导意义。体外诊断试剂根据测量结果的不同表现形式，可分为定量检测试剂和定性检测试剂[4]。本文以定量检测体外诊断试剂为例，就该类试剂的临床试验方案的设计思路作简要介绍。

（一）伦理原则

临床试验应当遵循《世界医学大会赫尔辛基宣言》的伦理准则和国家涉及人的生物医学研究伦理的相关要求，应当经伦理委员会审查并同意。

需考虑临床试验用样本，如血液、尿液、痰液、脑脊液、粪便、阴道分泌物、鼻咽拭子、组织切片、骨髓、羊水等的获得和试验结果对受试者的风险，提请伦理委员会审查，确保临床试验不会将受试者置于不合理的风险之中，并按要求获得受试者（或其监护人）的知情同意。

（二）试验设计

法规要求：申请人应在符合相关资质要求的临床单位开展，在满足临床试验最低样本量要求的前提下，根据产品预期用途、相关疾病的流行病学背景和统计学要求，制定能够证明其临床试验性能的临床试验方案，所以设计方案时必须考虑以下几点：符合要求的临床试验单位、满足临床试验最低样本量、临床预期用途、相关疾病的流行病学背景和统计学要求。

1.符合要求的临床单位

应根据产品特点及预期用途，综合不同地区人种、流行病学背景、病原微生物的特性等因素选择获得国家局资质认可的临床试验机构。要求要在符合试剂盒检测用的样本的地区医院开展。第二类产品应选择不少于2家（含2家）符合要求的临床试验机构、第三类或新研制产品应选择不少于3家（含3家）符合要求的临床试验机构开展临床试验。需进行变更注册临床试验的，一般可选择不少于2家（含2家）符合要求的临床试验机构开展临床试验。

2.满足临床试验最低样本量

临床试验样本量应满足统计学要求，应采用适当的统计学方法进行估算，各临床试验机构之间试验样本量应尽量均衡。对于定量检测试剂，在线性范围内的各个浓度水平均应有一定量的样本例数，并着重考虑对医学决定水平的检测性能进行充分验证。

3.临床预期用途

应该涵盖试剂盒的检测方法、检测物、说明试剂盒和用途。

4.相关疾病的流行率

需在临床试验方案的背景里提及，每一份方案都应该有一个临床试验背景来描述相关疾病、目前主要检测方法等等，相关疾病的流行率可简单叙述。

5.临床评价指标及统计学分析

5.1.半定量检测的统计学分析

临床试验可采用R×C表形式总结检测结果，并据此计算各等级的符合率、阴/阳性符合率及Kappa值等指标及其置信区间。

5.2.定量检测的统计学分析

5.2.1应根据临床试验数据绘制散点图，并进行相关性分析。

5.2.2采用Bland-Altman法，计算一致性限度，评价两种检测结果的一致性。一致性限度应在临床所能接受的界值范围内。

5.2.3采用回归分析对两种检测方法的一致性进行评价。

5.2.4应特别针对医学决定水平附近的检测结果进行分析。

5.3.ROC分析

对于体外诊断试剂的临床试验，采用ROC分析方式进行数据统计时仍应进一步以推荐的阳性判断值进行灵敏度、特异度等指标（及其置信区间）的评价。

（三）结论

综上所述，符合要求的临床试验方案，应当包括充分的背景介绍、试验机构和样本的选择、详细的试验流程，充分的性能评价、合理的统计分析等。临床试验方案设计的合理、规范、全面、才能充分的验证试剂的临床性能，提升可信度。

参考文献

[1]国家食品药品监督管理总局.国家食品药品监督管理总局关于发布体外诊断试剂临床试验技术指导原则的通告(2021年第72号)[Z].

[2]李克强.医疗器械监督管理条例(国务院令第739号)[Z].

[3]国家食品药品监督管理总局.体外诊断试剂注册管理办法(国家食品药品监督管理总局令第5号)[Z].

[4]孙嵘,薛玲,于泳.体外诊断试剂(盒)定性产品技术审评要点概述[J].中国医疗器械信息,2014,18(4):8-12.