相对于生物大分子药物而言，小分子药物在研发成本和工艺成熟度上都有更大的优势，因此在医药研发领域，小分子研究开发是绕不开的话题，其依然是新药研发的主战场。

　　有数据统计，销售好的小分子药物，销售额接近150亿美金；88个小分子药物销售额在10亿美金以上；销售排行在200名的小分子药物大概在3.35亿美金……对此有分析人士表示，小分子药物市场依然很大，对于大多数国内药企依然值得。笔者获悉，在小分子药物市场，国内依然有很多企业正在加紧布局。

　　如安锐生物便是聚焦肿瘤与自免疫疾病治疗的下一代精准医疗小分子新药研发的企业，其致力于系统性开发成熟靶点的高特异性/选择性新型小分子抑制剂，包括但不限于共价和变构小分子。11月23日消息，安锐生物医药宣布完成4000万美元A轮融资，本轮融资将用于安锐生物多个小分子新药项目的临床前研究和中美IND申报，继续完善和加强变构抑制剂的系统性筛选以及合成致死机制的靶点与小分子发现平台的验证等方面。

　　而11月19日，因明生物宣布其在研的First-in-Class肿瘤免疫靶点HPK1小分子抑制剂PRJ1-3024通过美国FDA的IND程序，在美国正式开展I期临床试验。PRJ1-3024通过美国临床申报程序，标志着因明生物正式加入肿瘤免疫创新药物这个千亿美元赛道的竞争。 

　　据悉，HPK1是肿瘤免疫中的一个重要靶点。靶向HPK1可以有效调控几类重要的免疫细胞，激活其协同抗肿瘤效应。因明生物在HPK1的靶点机理上有坚实的科学基础。PRJ1-3024是因明生物完全自主研发的产品，处于全球一梯队，具有选择性更好等一系列的优点。

　　此外，皓元医药用15年的发展历程生动诠释了小分子里的大作为。据悉，自2006年成立以来，皓元医药一直致力于合成技术壁垒高、难度大、技术附加值高的小分子研究开发，凭借在药物化学和有机合成方面的技术优势，快速响应和满足跨国制药企业、科研院所及高等院校在药物发现阶段的化合物设计、合成等研发需求，运用各种先进和前沿的实验室化学合成技术提供复杂分子砌块和工具化合物，高端医药原料药和中间体的定制合成。

　　分析人士指出，随着我国对创新药物研发的不断重视以及投入的加大，自主药物研发逐渐成为各大药企和科研机构争相追求的目标。而自主研发小分子化学创新药需要深厚的基础研究积累、大量的资金投入和创新的研究方法，往往是新药研究中的风向标。据悉，在小分子化学创新药物研发领域，近年来也不断有新的成果诞生。 

　　如适用于无法手术切除的局部晚期或转移性、进展期非功能性、分化良好(G1、G2)的非胰腺来源的神经内分泌瘤的索凡替尼、与索磷布韦联用，适应于治疗成人基因1型非肝硬化慢性丙型肝炎的磷酸依米他韦(东卫恩)；用于既往经过二线及以上化疗的伴有胚系BRCA突变(gBRCAm)的铂敏感复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的治疗的氟唑帕利(艾瑞颐)等小分子化学药物均于2020年获批。

　　据了解，随着分子生物学、结构生物学的快速发展，小分子药物发现进入基于靶点的药物设计时代，同时，小分子领域也出现诸多新技术和新方法，比如PROTAC和分子胶这两种蛋白降解疗法。未来借助人工智能技术，小分子药物将迎来蓬勃发展的时机。业内表示，伴随新技术的日益丰富与成熟，小分子药物将为未解决的临床需求带来新的希望。

创新不易，今年已有数十家药企暂停、终止新药开发

       新药研发是一项高风险、低成功率的技术创新，从实验室到新药上市一直是一个漫长而又复杂的过程，这个过程中的每一个步骤都有可能导致失败。今年以来，就已有多家药企因研发失利而宣布暂停、终止项目研究。

　　如近日，默沙东就宣布了关于2期IMAGINE-DR临床研究(MK-8507-13)的更新。该试验正在评估MK-8507与islatravir(伊斯拉曲韦，ISL)的实验性组合，作为一种每周一次的口服方案，用于治疗HIV-1感染。MK-8507是一种非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI))，islatravir是一种新型口服核苷类逆转录酶易位抑制剂(NRTTI)。

　　据了解，由于随机分配至接受ISL+MK-8507治疗的患者中，观察到淋巴细胞总数和CD4+T细胞计数减少。根据eDMC的建议，默沙东正在对试验中的患者停止给药，并已通知研究人员暂停MK-8507的开发。 

　　除了默沙东外，有媒体统计，今年以来有不少于20家制药企业宣布终止或暂停药物领域的研发。8月23日，默克也宣布，根据独立数据监察委员会(IDMC)进行的一次数据审查，决定终止II期INTR@PID BTC 055研究。该研究旨在评估bintrafusp alfa(M7824)联合吉西他滨(gemcitabine)和顺铂一线治疗局部晚期或转移性胆管癌(BTC)患者。

　　据了解，Bintrafusp alfa是由默克公司内部研发的一款PD-L1/TGF-β双抗。2019年2月，默克与葛兰素史克达成了关于bintrafusp alfa在难治性癌症研发的合作，两家制药巨头签订了总额高达42亿美元的全球合作开发协议。

　　除了国外企业，国内也有不少药企终止了部分药物研发项目，如早在3月4日，百奥泰发布公告称，终止BAT8003(注射用重组人源化抗Trop2单克隆抗体-美登素偶联物)和 BAT1306(重组人源化抗PD-1单克隆抗体注射液)的临床开发。据悉，BAT8003是一种靶向Trop2的ADC药物，于2019年3月开展Trop2阳性晚期上皮癌患者的I期临床试验；而BAT1306是一款PD-1 单抗，目前已开展BAT1306联合XELOX一线治疗EBV相关胃癌临床试验及BAT8001联合BAT1306二线治疗HER2阳性晚期实体瘤的临床试验。 

　　对于此次暂停，百奥泰方面表示，是为了合理配置该公司研发资源，聚焦研发管线中的优势项目。值得注意的是，公告显示，截至2020年12月，百奥泰在BAT8003项目已累计研发投入6156.50万元，而BAT1306项目也已累计研发投入5197.45万元。

　　总的来说，药企的研发一直是一项有风险的获得。其成功与失败是两个“分水岭”，一旦研发成功的，药企所能享受的利润将是丰厚的；反之，失败的情况下，那么在药品研发的过程中，所消耗的人力、物力、时间等也是巨大的损失。 

　　但是着眼于中长期发展，在创新研发仍是业内大势所趋的背景下，临床研发方面遇到的研发费用高、研发周期长、研发成功率低的困境，也将倒逼企业加快思考，如何在保证提升科学价值的同时，能够做到多快好省的实现创新。