1、医疗器械产品的材料性能需要列入技术要求中吗？

答：原则上材料性能不纳入产品技术要求的性能指标，包括但不限于金属类产品材料的化学成分、显微组织、内部质量等；高分子类产品材料的红外光谱等；陶瓷类产品材料的化学成分、杂质元素含量、导热系数、晶相含量等。

对于确实与产品安全相关的材料表征信息，可在技术要求中以附录形式载明。

2、可吸收医疗器械产品一定要进行体内代谢研究吗？

答：可吸收产品的原材料因为可以被人体吸收，其在体内的代谢可能存在安全风险，但对于大多数成熟材料而言，如透明质酸钠、动物胶原、壳聚糖、淀粉、聚乳酸等，相关研究文献资料较多，且其代谢路径相对固定，剂量、交联度和个体差异等对代谢路径影响较小，一般不会发生明显变化。

因此，对于由上述成熟材料制备的产品，原则上不需要提供该产品的体内代谢研究资料，可通过提供已有的文献资料作为支持；或通过生物相容性评价等方式，验证产品的安全性。若产品使用了新的可吸收材料，且缺乏对该材料体内代谢的相关研究资料，则需要进行该产品的体内代谢研究。

3、医疗器械产品（非体外诊断试剂）是否需要提交不同批次产品的稳定性或包装验证等研究资料？

答：对于大多数医疗器械（非体外诊断试剂）而言，产品的稳定性和有效期通常取决于产品所用原材料和老化机理，如热老化、光老化等。在原材料性能、生产工艺和包装材料保持稳定的情况下，原则上不同批次不应对产品的稳定性和有效性产生影响。因此，是否需要提交不同批次产品的稳定性或包装验证等研究资料应结合产品特点和技术要求统筹考虑，若产品具有特殊性，比如含有生物活性物质等，则可考虑提交不同批次的相关研究资料。其他情况，原则上不强制要求。

4、无源医疗器械货架有效期实时稳定性研究的温度应如何确定？应提交哪些资料？

答：理论上产品实时稳定性研究的温度一般与储存温度相同，若某些有特殊规定，则优先执行相关规定，如GB/T 11417.8-2012《眼科光学 接触镜 第8部分:有效期的确定》，该标准明确规定角膜接触镜产品稳定性研究采用的温度为25±2℃。

对于要求常温保存的医疗器械，若无特殊规定，原则上不强制实时稳定性验证温度按照25℃土2℃进行，可依据产品特点提供相应的研究资料。对于保存温度有特殊要求的医疗器械，则应按照其规定温度进行验证研究。

5、动物源性产品病毒安全性是否一定要进行实验室验证？

答：不同的动物来源、生产工艺以及适用范围的产品，风险各异。对于一些常见的病毒灭活工艺，如有机物、射线、强酸等，其过程和方法相对成熟，可参考的文献资料也很多，没有必要逐一进行实验室验证。对于动物源性产品，尤其是原材料应用比较成熟的产品，可采用文献或历史数据对病毒灭活效果进行评价。

6、动物源性医疗器械是否必须对病毒灭活工艺进行实验室验证以评价病毒灭活效果

根据《动物源性医疗器械注册技术审查指导原则》（2017年修订版），申请动物源性医疗器械的注册申报，所提交的研究资料中需包含对生产过程中灭活和去除病毒和/或传染性因子工艺过程的描述及有效性验证数据或相关资料。即可以通过实验室验证获取验证数据，或者从动物源材料供应商处获取验证数据，也可以通过文献或历史数据对病毒灭活效果进行评价。若所提交的验证数据不是基于申报产品本身验证获得的数据，则需要进行适用性的分析论证。

7、体外诊断试剂临床试验设计关键要素系列讨论之一受试者入组排除标准应如何制定？

答：体外诊断试剂临床试验中应根据产品预期用途和适用人群设定合理的受试者入组和排除标准。应当注意：临床试验受试者应来自产品预期用途所声称的适用人群（目标人群），如具有某种症状、体征、生理、病理状态或某种流行病学背景等情况的人。非目标人群入组可能引入受试者选择偏倚，导致临床试验结果不能反映产品的真实情况。

例如，用于某种疾病辅助诊断的体外诊断试剂，临床试验中不应随意入组大量无症状健康受试者，乙肝、丙肝、HIV、梅毒抗体检测试剂的临床试验不应大量入组无相关症状、体征的术前筛查患者，上述入组标准均可能导致产品临床特异性评价偏离产品的真实性能。

8、定性检测试剂的干扰试验结果是否可仅采用阴阳性表示？

答：干扰试验一般采用配对比对的方式，比较含有高浓度干扰物质的样本与不含或含正常浓度干扰物质样本（对照）检测结果的差异。对于可给出量值数据（如OD值、Ct值等）或计数结果的定性检测试剂，建议对数值进行差异分析，不可仅采用阴阳性表示干扰试验的结果。

9、病人监护仪等含有较多附件的有源医疗器械，消毒灭菌资料应注意的问题

      对于含有较多附件的有源医疗器械，提交消毒灭菌资料时，建议按照申请表结构组成顺序列表说明附件的名称、消毒/灭菌方法、一次性使用/可重复使用、生产企业灭菌/终端用户灭菌等信息。

　　生产企业灭菌的应明确灭菌工艺（方法和参数）和无菌保证水平（SAL），并提供灭菌确认报告。

　　终端用户灭菌生物应当明确推荐的灭菌工艺（方法和参数）及所推荐的灭菌方法确定的依据；对可耐受两次或多次灭菌的产品，应当提供产品相关推荐的灭菌方法耐受性的研究资料。

　　如灭菌使用的方法容易出现残留,应当明确残留物信息及采取的处理方法，并提供研究资料。

　　终端用户消毒的应当明确推荐的消毒工艺（方法和参数）以及所推荐消毒方法确定的依据。

10、体外诊断试剂临床试验时关于样本应注意什么问题？

      临床试验中在使用说明书中指定样本类型的临床样本进行试验时，应当同时关注样本采集、样本保存条件、样本保存时间、样本处理方式等技术内容的符合性。试验试剂说明书中的声称应有临床前研究支持，应同时关注试验试剂说明书和对比试剂、复核试剂说明书的要求。

　　例如，核酸检测试剂临床试验时应注意：样本采集方法符合说明书要求；样本保存时间应在声称的样本有效期内；应采用临床原始样本进行临床试验，提取的DNA或RNA核酸不视为原始样本；应采用试验试剂和对比试剂各自产品说明书声称配套的核酸提取/纯化试剂、样本保存液（如适用）；如产品说明书对提取的核酸纯度和浓度等有要求，应满足各自产品说明书的相关要求等。

11、体外诊断试剂各项分析性能评估过程中是否可对样本进行多次重复使用？

      体外诊断试剂分析性能包括准确度、精密度、检出限和特异性等多项内容，需根据各项性能的具体要求，纳入不同来源、型别、浓度及其他特征的样本，以充分评价产品的各项性能，所以各项分析性能的评估过程中应尽量避免样本的重复使用。

12、产品由符合YY 0341.1附录B临床使用证明可接受材料制成，是否可在提交注册资料时以豁免生物学方式提交生物学资料

 生物学评价不能豁免，可通过等同性比较，证明申报产品与已上市产品具有相同的生物相容性，从而确定申报产品的生物学试验的减化或免除。对于符合YY 0341.1附录B的材料，仍需通过等同性比较，如论证生产过程是否引入新的生物学风险，两者的生产过程（加工过程、灭菌过程、包装等）是否相同，因为生产过程也可能会引入新的有害物质（灭菌剂、加工助剂、脱模剂等残留物），若经评价，生产过程不引入新的生物学风险，则可认为豁免生物学试验。

13、含软件的医疗器械变化新增临床功能，注册人认为该变化属于轻微变更，是否可不作为发布版本体现？

 不能。临床功能变化应属于软件重大更新，当生产企业规定的软件版本号命名规则无法清晰区分重大软件更新和轻微软件更新时，遵循风险从高原则，在中国境内的软件发布版本号应体现变化。例如：生产企业制定的软件版本号命名规则为X.Y.Z，其中X代表重大更新，Y代表轻微更新，Z代表纠正；而临床功能变化在Y字段体现，则软件发布版本号应确定为X.Y。

14、产品的标称工作电压为100-230V，但行业标准规定“设备应在交流220V±22V范围内正常工作”，应如何进行测试？

首先明确，上述标准相关条款考虑因素的出发点，是为了解决产品在中国使用时可能出现电压波动的情况下，仍然可正常工作。其次，产品标称的电压范围只是宣称可以支持的额定电压，和前面所述的并不是同一层面的问题，二者不存在矛盾。因此，对于问题中所述情况，应按照产品实际设计情况申报注册，标称电压范围应以实际设计参数100-230V为准，同时仍然按照标准的要求在220V±22V范围内进行检测。

15、何种情况下临床试验中对比方法检测可以委托第三方机构/实验室？

在体外诊断试剂的临床试验中，所有检测试验原则上应由承担临床试验的机构完成。如果对比方法采用实验室检测参考方法，且这些方法并非临床常规检测技术，需要专门的设备仪器和试验条件，大部分临床试验机构不具备相关检测条件，则对于确无相关检测条件的临床试验机构可将此部分试验委托给专门的、具备相应检测资质的实验室进行检测，由临床试验机构对检测结果进行认可。例如核酸序列测定和GC-MS/MS试验属于上述情形。但是如果对比方法是临床检验常规方法，如：一般病原体分离培养、微量肉汤稀释法（用于体外抗生素药敏试验）等，虽然试验操作较为复杂，需要具备专门的实验室条件和检测技术，但仍应由临床机构完成试验，不宜委托第三方实验室进行试验。为了保证临床试验的质量可控性，应选择有能力承担相关试验的临床机构开展临床试验，在临床试验过程中应对相关试验进行严格的标准化操作，并进行机构间和操作者间的一致性评价。

16、细胞毒性评价定量法、定性评价的选择原则及优先推荐顺序

细胞毒性的定量评价可以客观地对细胞数量、蛋白总量、酶的释放、活体染料的释放、活体染料的还原或其他可测定的参数进行定量测定，不易受到试验者主观因素的影响，具有相对高的灵敏性且有明确判定限，目前MTT定量法是国内普遍应用的方法。相对而言，细胞毒性的定性评价具有更多的评价者主观性，更适合筛选用途。另外，实际测试中存在定性评价与定量评价的结果并不一致的情况（如受试样品浸提液存在使培养基吸光度出现较大变化的物质等）。因此目前推荐以定量评价法为基础，必要时辅以定性评价。

17、《腔镜用吻合器产品注册技术审查指导原则》要求提交热原研究，对于电动吻合器是否需要提交热原研究资料？

指导原则中的热原是对植入的吻合钉的要求，若产品组成中不包含钉仓（吻合钉），则不需要提交热原研究资料。若产品组成中包含，则需要在研究资料中提交热原的研究资料。

18、植入式左心室辅助系统生物学试验的特殊考量

      植入式左心室辅助系统（LVAD）为基于血泵的机械辅助循环系统，部分或全部代替自然心脏的泵血功能，为难治性心衰患者血液循环提供机械支持；可用于心脏移植前或心脏恢复的过渡治疗，或者长期治疗。血泵经开胸手术植入人体心包腔内，其入口管插入人体自然心脏的左心室，出口经人造血管与主动脉相连，血泵仅通过一根经皮电缆与体外的控制器连接，由体外电池供电，通过将心室的血液抽出以一定的压力、流量灌注入主动脉，从而实现帮助心室卸荷和辅助供血的目的。

      作为目前最复杂的植入式有源医疗器械，生物学评价对于LVAD产品至关重要。由于LVAD已上市产品的种类和数量有限，且各产品的工作原理、结构组成、材质以及生产工艺都存在差异，因此目前国产申报产品均采用生物学试验的方法进行生物学评价。

      生物学试验项目可基于部件与人体的接触性质，根据GB/T16886.1标准进行选择，如血泵与骨或组织以及血液持久接触，应开展的试验项目包括：细胞毒性、致敏、刺激或皮内反应、全身毒性（急性）、亚慢性毒性、遗传毒性、植入及血液相容性。常规试验，如细胞毒性、致敏等的试验方法可依据GB/T16886系列标准进行；而LVAD产品的血液相容性评价具有其特殊性。因此，本文着重对该类产品在血液相容性方面的特殊考量进行介绍；同时介绍该类产品生物学评价中，样品制备及GB/T16886系列标准参考性的相关问题。

　　一、血液相容性考量

　　由于LVAD主要功能为部分或全部代替自然心脏的泵血功能，其最大辅助流量可达10升/分钟，因此产品的血液相容性对评估产品的安全有效性至关重要。

　　按照《植入式左心室辅助系统注册技术审查指导原则》的要求，与血液持久接触的血泵和人造血管等部件，均需考虑血液相容性试验，包括凝血、血栓形成、血小板、血液学、补体激活等试验。同时，还需采用体外模拟方法进行体外溶血研究，可采用ASTM F1841的方法。

　　由于体外血液相容性试验方法的待测样品与血液的接触时间远小于血泵实际使用情况，如凝血、血栓形成、血小板等试验的接触时间仅为1小时左右；且处于低流速的材料与处于高流速的材料与血液相互作用有较大差异，因此体外试验不能准确反映出临床应用所发生的血液/器械相互作用。鉴于此种情况，需考虑充分利用动物试验，在血泵实际运行的情况下，研究动态的血液相容性，对产品的凝血、抗血栓形成、溶血及其他血液指标进行评估。动物试验需在不同时间点采集动物静脉血，检测生化全项、血常规、凝血全项、游离血红蛋白等指标，在动物解剖过程中也需特别关注肾脏、肺脏等脏器的微血栓形成情况。

　　对于LVAD产品来说，材料特性可能不是血液/器械相互作用的主要决定因素，血流参数、表面设计、结构设计等因素可能比材料本身的血液相容性更为重要，因此体内试验比体外试验更为重要。

       二、试验样品制备考量

　　鉴于LVAD产品的尺寸和结构，植入试验一般采用制备样片的方法制备试验样品。样品需要与终产品的加工、处理、清洗和灭菌工艺保持一致，同时样片制备还需考虑材料表面的物理形态以及接触面积比。若采用混合制样，需关注混合制样后的各材质与组织接触后的局部组织反应情况。

　　同时，LVAD产品的部分材质与人体各种组织广泛接触，如经皮电缆一直从心包内贯穿到体外，而植入试验的植入部位相对单一。因此，需结合真实植入环境，考虑不同材质对于人体各种组织的风险情况。

　　三、GB/T16886系列标准使用考量

　　GB/T16886系列标准提供了生物学评价的最基本要求以及一些考量方向，但制造商不应局限于该标准，而应根据产品的特点，结合风险分析，采用科学的方法进行充分的试验。

　　例如，根据GB/T 16886.4，需要进行的血液相容性试验包括血栓形成和血液学，但综合考虑产品风险，LVAD产品需要完成全项的血液相容性试验。同时，在某些情况下，对于血液接触的部分材料，可考虑使用扫描电镜等方法进行器械表面性质评估，如蛋白黏附、血管细胞在材料表面增殖覆盖等情况。