1.实验记录的法规要求

1.1《药品研究实验记录暂行规定》

为加强药品研究监督工作，保证药品研究质量，CFDA（原SFDA）在2000年01月03日发布了《药品研究实验记录暂行规定》这是国家局首次提出药品研究实验记录的相关规定。

《规定》中明确：药品研究实验记录是指在药品研究过程中，应用实验、观察、调查或资料分析等方法，根据实际情况直接记录或统计形成的各种数据、文字、图表、声像等原始资料。

《规定》中提出：实验记录的基本要求是真实、及时、准确、完整，防止漏记和随意涂改。不得伪造、编造数据。

《规定》中要求：实验记录的内容通常应包括实验名称、实验目的、实验设计或方案、实验时间、实验材料、实验方法、实验过程、观察指标、实验结果和结果分析等内容。　

1.2《药物研究实验记录规范性指南（试行）》

2011年天津药品监督管理局药品审评中心公开了《药物研究实验记录规范性指南（试行）》。与2000年版的《药品研究实验记录暂行规定》相比更加详细。分别从药学、药理、毒理方面进行了规定，提出了具体要求。

1.3《药物非临床研究质量管理规范》

CFDA在2017年08月02日发布了《药物非临床研究质量管理规范》（局令第34号），自2017年9月1日起施行。新GLP规范对研究记录有了严格要求和审查规定。其中的一些术语及对药学研究中的原始记录的撰写具有指导意义，例如：

（1）原始数据：指在第一时间获得的，记载研究工作的原始记录和有关文书或者材料，或者经核实的副本，包括工作记录、各种照片、缩微胶片、计算机打印资料、磁性载体、仪器设备记录的数据等。

（2）电子数据：指任何以电子形式表现的文本、图表、数据、声音、图像等信息，由计算机化系统来完成其建立、修改、备份、维护、归档、检索或者分发。

（3）稽查轨迹：指按照时间顺序对系统活动进行连续记录，该记录足以重建、回顾、检查系统活动的过程，以便于掌握可能影响最终结果的活动及操作环境的改变。

（4）试验方案：指详细描述研究目的及试验设计的文件，包括其变更文件。

（5）试验方案变更：指在试验方案批准之后，针对试验方案的内容所做的修改。

（6）偏离：指非故意的或者由不可预见的因素导致的不符合试验方案或者标准操作规程要求的情况。

上述三个规范为药品研究阶段书写原始记录提供了基本思路和具体要求，在撰写原始记录中可以参照。根据我国药品注册管理办法规定，注册过程中需要对原始记录进行现场核查，这是药品注册中的一个重要环节，分析部分的工作与制剂、合成相比，涉及的数据量更大，更容易出现不合规的问题，是核查中的最易出问题的部分，主要表现在合规性、真实性、准确性、完整性、可靠性上。

我们已对《制剂实验记录书写规范》和《合成实验记录的书写及管理》进行了报道。在基本要求上，分析原始记录与制剂、合成基本要求是一致的，由于其经常暴露出很多问题，因此必须要结合国家相关的已有法规和当前技术要求进行撰写、审核、管理，同时药品研发的纵深发展，也要借鉴欧、美、国内外等大企业的好的经验以及使用实验室信息管理系统（LIMS）、电子实验室记录本（ELN）等。

无论传统纸质记录还是LIMS或ELN等电子记录，本质都是为了记录和管理数据。由于目前仍以传统的纸质记录居多，因此本文围绕药品研发中的分析模块进行探讨，各研究机构由于从事研究的领域不同、体系不同，CFDA的《药品研究实验记录暂行规定》等只是作为一般性原则供参考，还应该制定适合自己研究特点的具体要求与规范。

2.实验记录中的基本要素

《药品研究实验记录暂行规定》中规定：实验记录的内容通常应包括实验名称、实验目的、实验设计或方案、实验时间、实验材料、实验方法、实验过程、观察指标、实验结果和结果分析等内容。这10项要求构成了基本要素。

（一）实验名称：可以使用代号表示整个项目，但在具体某一项实验中应该尽可能详细、准确地记录名称，便于审查与核对。如：XXX片pH1.2中的溶出曲线测定。

（二）实验设计或方案：“方案”对于一个实验的成败非常关键。一个好的设计或方案可以降低失败的概率，而一个错误的、不全面的方案在开始的时候就已经预示了结果。因此，分析实验中应该有比较详细、全面的具有一定预判性的方案，把可能出现的成功或者失败的可能因素考虑进去。在内容上，可以包括前期试验的总结、问题分析、初步拟定的方法、拟解决的问题等。例如对于常规检测而言，方案中应对关键参数进行描述，如色谱条件、色谱柱（厂家、品牌、规格）、试剂（厂家、级别）、滤膜（材质、大小）、样品处理过程等。实验方案应该经过的审核和批准后再开始实验（方案示例如下）。

（三）实验时间：试验记录本上除了记名年月日外，有些分析实验需要记录详细的时间，如干燥失重中的冷却时间、降解试验中的放样和取样时间、比旋度测定时样品溶液的可放置时间等。

（四）实验材料：分析实验中样品、对照品的来源，批号，对照品使用说明书中规定的含量信息、效期、贮藏条件（如冷藏、冷冻、室温）。原料药、空白辅料的来源及批号。仪器设备的编号、型号、甚至主要技术参数和制造商、是否经过检定或校验合格（溶出仪、液相、紫外、气相等）。试剂的名称、厂家、级别、批号、有效期。自制试剂的配制方法（包括方法来源）、配制时间、使用期限。色谱柱的详细信息，如厂家、品牌、货号、批号、序号、编号、规格。所有试验中用到的材料应尽可能记录详细的信息。 

（五）实验环境：分析实验中对温度、湿度敏感的试验，如比旋度、脆碎度、避光操作、非水滴定、水分测定，称量时可能的振动，红外测定时的人员数量和环境湿度等都需要进行考虑。

（六）实验方法：研究中用的方法，应注明来源，如USP、EP、ChP等质量资料标准，方法中首次用到时应附相关的专利、期刊文献（题目、来源、出版信息等），英文文献应做翻译。如果用到USP等国外标准，可以做进一步检索，匹配查到的色谱柱信息、试剂信息、参考图谱，便于开展实验和后期审核。色谱方法示例如下：

（七）实验过程：对分析实验来讲，实验过程非常重要。对于出现的异常情况，如仪器故障、柱温控制不准确、溶剂配制问题、称量问题、稀释定容问题、溶出现象问题、过滤问题、避光问题、停水、停电等，首先操作人员应熟悉试验，保证有能力顺利完成试验，其他还要记录试验中的现象，有时候试验过程中的想法、创新思路也可记录在记录本上，甚至采用拍照片、录像的方式将异常问题留下证据。对于称量等数据，应将打印条或数据直接粘贴或记录在记录本上，并在交界处做上标记或签名，不可以先写在其他纸上，日后抄录。图表、照片、表格等可采用同样方式处理。如果过程中有多人进行操作，应该记录各自负责的事项，做了哪些贡献。过程中的每一个数据、现象都是非常重要的，要善于观察、分析，少了一个数据，整个研究的链条就可能就会断裂。我们往往从详细的或错误的记录中发现问题。

（八）实验结果：根据采集的数据和图谱，采用计算公式进行计算时，应注意公式的正确性，如累积溶出量计算公式，校正因子计算公式等。应保持规范、整齐、美观。如后续试验引用到了之前的原始数据，如果不在相同的记录本上，应该注明之前数据的出处。比如记录本编号：####，页码###。某些测定结果，如滴定、水分等可以使用仪器自带的打印功能直接打印出来贴在记录本上，骑缝签名。溶出度/溶出曲线有时可以使用色谱工作站自带的软件系统做出结果，打印出来附在专用的文件夹中分类管理，有时会使用Excel表处理数据，采用制定的模板打印数据表附在专用的文件夹中分类管理或粘贴在记录本上，骑缝签名。方法摸索中的色谱图可以缩印或直接剪裁下来贴在记录本上，同时将打印出来的图谱附在专用的文件夹中分类管理后直接装订成本管理。

（九）结果分析：原则上，每次实验结果应有必要的数据分析和明确的文字总结，但是，有些试验是很难下一个结论的，有时还可能下了错误的结论，因此，分析工作中有的试验当时可以不用写下明确的结论。对于数据中反应出的异常问题，如个别峰面积异常偏大、偏小、保留时间漂移、基线漂移、溶出曲线重现性和均一性差等，应特别注意分析原因，进行异常调查，提出解决思路和方法，为下一步的实验制定实施方案。

（十）实验人员：试验中应记录所有参与试验的人员，合作研究的人员也应该签名，应注明每个人具体做了哪部分工作，便于日后核对。例如，溶出曲线测定中，一人负责配介质、一人负责溶出度取样、几人负责稀释，还有液相测定，处理数据等的，这些人应记录清楚各自负责的部分。

3.药品注册核查中的问题与分析

原始记录在核查中出现的问题主要可以分为两类，一类是规范性问题，另一类是真实性问题。前者可以通过国家相关行业操作规范、企业经验进行优化升级，通过员工培训、制定技术标准来逐渐规范；而后者则是由于错记、漏记、篡改、照搬资料编造记录等情况，存在真实性问题，一经发现，考核时是不会通过的。

问题1：溶出度采用UV法测定，未提供测定的原始打印数据（包括方法学、样品的测定及稳定性考察）。

分析：这个问题既涉及到规范性问题又涉及到真实性问题。目前强调数据可靠性、审计追踪，企业应该加强UV、HPLC、GC、IR等的管理，开启审计追踪，完整打印数据和图谱，根据新注册分类申报资料要求一般应包括文件名、采集时间、操作者、采集方法、分析方法、审计追踪信息等信息。对那些容易进行数据造假、时间篡改的工作站应进行淘汰或制定措施防止篡改。

问题2：影响因素试验中没有记录放样、取样时间。取出样品后，未立即检测（如92.5%RH10天取样后放置至14天测定）也没有记录存放条件。

分析：这可能是一个规范性的问题，也可能是真实性的问题。根据新注册分类资料要求，明确规定稳定性资料要列出放样的时间和数量等信息。那么，在具体实验中，如果没有放样记录、取样时间，就无从考证是否进行了放样。影响因素试验应在短期内（如3天内）测定完毕，取样后14天才测定是一种不正常的情况。分析部门应该制定样品检验完毕的允许时间相关制度。

问题3：在研究过程中，所有的研究内容都是成功的，没有失败的记录。申报资料中的信息量比原始记录中多。

分析：在研究中，失败和异常的情况是在所难免的，比如方法摸索、溶出曲线测定等失败和异常情况是很常见的。如果原始记录中只有成功的记录，那么真实性就值得怀疑了，很有可能是事后抄写的。一般来讲，申报资料的信息量大于原始记录是不正常的，申报资料的结论应该能够在原始记录中找到。由于原始记录多数为研究员、实验员所写，明确的结论对他们来讲有时是很难下的，因此建议有些实验可以形成总结报告的形式，在总结报告中对实验进行详细分析和讨论。

问题4：考核中发现XXXX实验中研究人员对实验不熟悉、掌握程度不够，有代签名的情况。

分析：在现场核查中，检查组可能有时会与实验人员进行面对面的沟通，考察试验的真实性，如果回答人员什么都不知道，说明实验记录可能是假的，如果具体细节都讲不出来，说明可能没有做过这个实验。由于分析试验工作多种多样，这种情况提示应该加强实验员的培训，加强记录审核，不仅仅对记录本身进行复核，有时候也要找人当面询问具体细节，考察其掌握程度，以及是否真的做了这个实验，而不是编的数据。

问题5：仪器使用记录本上无该品种的检验记录，申报资料中检验时间与检验仪器使用记录本上记载的时间不一致。

分析：仪器使用记录与实验记录一样重要，有时往往重视了实验记录而忽视了仪器使用记录也同样需要规范、真实、详细，各种校验、保养、维修事件都要进行记录（如下图）。复核人或审查人员在对记录进行审核时，也应该对仪器使用记录进行复核或审核。类似的，其他辅助记录，如对照品使用台账、样品和参比制剂台账、试剂配制记录、辅料配制记录等同样需要注意，这些也都是核查的重点。 

4.实验记录的相关管理

4.1记录本的制作

每一家企业的实验记录本都不一样。实验记录本、仪器使用记录、温湿度记录、对照品使用记录、冰箱使用记录、仪器校验记录等应有相关规范，印制应符合要求，其中应包括重要的信息，如封面、记录本所有人信息（姓名、工号、上级领导、所属部门、记录本编号等）、保密声明、记录撰写基本规定、参与研究所有人列表（姓名、工号、签名）、目录（名称、对应页码）、实验人、日期、页码、使用内容、使用时间、毛重、净重等信息（示例见下图）。各种记录本应统一发放、编号管理（记录本、附图、照片、参考文献等）。对于对照品标定、理化检验、批检验、方法验证、溶出曲线对比等过程简单、方法明确的试验是可以使用模板化的实验记录的，简化操作。随着电子信息技术的发展，ELN等相继出现，大大简化了操作，促进了原始记录形式的发展，但无论形式如何变化，实验记录的基本原则是不变的。

4.2记录的书写与修改

应字迹工整、清晰，不要写成书法作品，不得使用铅笔，应采用黑色或蓝色签字笔或钢笔。修改时应划斜线，不可完全涂黑，并由修改人签名、日期或修改原因。对于粘贴部分大小应适当，粘贴位置最好有统一规定，由实验人骑缝签名，日期等。对于记录中数字位数的保留，如比旋度、溶解度、水分等小数位数应该制定内部规定（数值修约规定，示例见下表）。

4.3记录的复核与审查

课题负责人应定期对记录本进行复核、审查，遇到规范性问题及时汇总，通过口头提醒或会议培训等方式进行规范，提高原始记录撰写水平，降低不合规的风险。药品申报中，内部对于原始记录及其相关辅助记录的审核不是一遍两遍的问题，至少要经过四五遍甚至更多的审核，这些审核基本可以划分为第一实验人至少两遍、复核人一遍、QA或管理部门审查一遍、考核前审查一至两遍。对于分析记录中的“手抄数据”必须注意核对，以保证没有抄错，防止错误地输入到处理软件中，对于Excel的数据公式要严格审核。每一个环节的审核都不能光签字、“走过场”，要有严谨的态度和合规、风险控制意识。

4.4记录的归档

每项工作完成后，应按公司制度规定将记录本及其有关附件归档，为便于调阅、审查，可以建立相关制度，如建立归档清单、存放地、借阅记录、调阅审查审批程序、归还时间、保密措施、记录存档时间、备份措施、防范水火等措施。归档时应坚持及时、有序、分类、方便的原则，对于分析部分记录，可以依据各个模块进行归档，如物料检验、方法开发、方法验证、批检验、对照品标定、稳定性考察、物品（物料、样品、对照品）使用台账、辅助记录（试剂配制、标定、设备校验、仪器使用）等。

4.5保证体系

原始记录的合规性和真实性，不仅仅是制剂、分析、合成三部分实验记录，还涉及到多种相关记录，仅仅做好实验记录本身是不够的，还要有其他辅助文件或记录如相关制度、人员培训、试剂对照品管理、环境控制、审查管理、存档管理、仪器设备管理、受控管理、光盘U盘使用、权限管理等等，这是一个大的系统化工程。

原始记录是药品研究过程的体现，也是撰写药品注册申报资料的依据、现场核查的重点内容，务必做到合规、真实、准确、完整、可靠，结合自身情况，不断引入新的管理理念，如GLP、GMP理念等，提升管理和撰写水平。

参考文献

[1]    CFDA《药品研究实验记录暂行规定》

[2]    天津药品审评中心《药物研究实验记录规范性指南（试行）》

[3]    药品研究的原始记录的常见问题和规范（张洁萍）

[4]    药品注册研制现场核查常见问题（药学研究原始记录）分析（田晓娟等）