药学研制现场核查（以下简称研制现场核查）的目的主要是通过对药学研制情况（包括处方与工艺研究、样品试制、质量控制研究、稳定性研究等）的原始资料进行数据可靠性的核实和/或实地确证，核实相关申报资料的真实性、一致性。

本文对药学研制现场核查常见缺陷进行列举，供业内同仁参考。

一、质量管理

开展药物研究，应当建立与研究内容相适应的组织机构和质量管理体系，应当具有与药物研究内容相适应的人员、设施、设备、仪器等，制订相应的管理制度或标准操作规程并遵照实施。

常见缺陷示例：

1、企业未能配备足够数量并具有适当资质的质量控制管理和操作人员；未对操作人员进行所申报品种的相关培训，或培训日期晚于试验日期。

2、样品试制及检验所用设备无标准操作规程、无使用和维修记录，对于国家强制检定器具目录内的设备未进行未定期进行校验/检定。称样量记录与天平的精度不符。

3、委托研究存真实性问题，如委托单位的成立日期晚于研究合同签署日，委托试验时间与样品试制完成时间有矛盾。

二、处方和工艺

处方和工艺研究过程应当科学完整、合理设计，相关研究记录应当真实完整，与申报资料一致。

常见缺陷示例：

1、申报资料中的部分处方工艺研究内容在原始记录中未见记载。

2、申报资料与原始记录不一致，如精馏工序关键工艺参数为“收集***流量为5L/h”，而批生产记录中时间点***和***采出液流量分别为3L/h和2L/h；批生产记录中显示成品有充氮气过程，申报资料中未体现该步骤。

3、实际生产工艺与记录不一致，如在配药后灌装前增加10um聚丙烯滤芯过滤去除可见异物，但在工艺规程、批生产记录、申报资料中均未体现增加的过滤工序及滤芯相关信息，亦未查见滤芯与药液的相容性研究资料。

三、样品试制

研制样品试制记录，特别是关键批次样品的试制记录应当完整保存。关键批次样品的处方和生产工艺、过程控制、试制场地和生产线、使用的主要生产设备型号、技术参数及原始记录等应当与申报资料一致。

常见缺陷示例：

1、以实验室小样冒充生产规模样品进行质量研究、稳定性试验，编制试制记录。样品试制量远小于必需的耗用量。试验记录与生产所需时间无法契合。各个研究环节之间的交接记录，互相关联的佐证，如样品的送检单，接收记录，邮寄凭证，人员出差凭证等，均无法提供。

2、不具备相应的生产条件，缺乏工艺必需的相关生产设备，或者现场的设备条件与原始记录不符合（设备过大或过小）。模具、包装设备与样品实样、包装不符。

3、批生产记录不完整，未完全体现关键工艺步骤和工艺参数，研究人员不熟悉工艺研究的过程，如1）原料药精馏工序中未记录开始收集产品的时间；2）原料药精馏工序描述包括“当***产品收集至是初始投料量的约80-90%时，缓慢减小蒸汽加热”，但批记录中未明确80-90%量的判断方式及未记录具体参数；3）批记录中无起始物料的供应商、批号等信息；4）中间体检验记录中打印的天平称量记录未体现称量时间、操作人员等信息；5）制剂试制记录中，未体现各批次具体灌装体积、灌装瓶数；6）批试制记录中，物料过筛目数和混合转速有相关工艺参数的规定，但实际操作中未见确认记录。中间体控制要求脆碎度测定应每隔一小时检测一次，实际操作中多份样品在结束试制后集中检测。

4、工艺规程（文件编号：****，版次：**，生效日期：****年**月**日）中规定，配药工序中可根据中间体含量检验结果补原料药或补溶剂，未要求补料前进行调查分析，未要求在批生产记录中体现调查结果与措施。

5、样品试制量、剩余量与使用量之间无法对应。未保留试制样品实物。

6、工艺规程和批生产记录中未规定灌装前中间体储存条件及最长储存时间。

四、原辅料与直接接触药品的包装材料和容器

关键批次样品试制所用的原辅料、直接接触药品的包装材料和容器等具有合法来源（如供货协议、发票等），相关信息应当与申报资料一致，使用时间和使用量应当与样品研制情况相匹配。

常见缺陷示例：

1、无法提供原辅包合法来源的证明性文件，或交接记录与生产时间相左。

五、质量控制

用于质量研究的样品批次、研究时间与样品试制时间应当能够对应，其检验原始记录、实验图谱数据应当完整可靠，可溯源，数据格式应当与所用的仪器设备匹配。

常见缺陷示例：

1、质量研究和样品检验、稳定性研究等原始记录不规范：如***批样品有关物质检测，因杂质分离度异常进行了复测，但未见首次检验原始记录；原始记录中未完整记录检测电子数据存储路径；成品和稳定性试验检验记录中大部分操作均按质量标准直接打印，缺乏具体操作过程的手写记录，如溶出试验过程、系统适用性溶液来源或配制过程、对照品溶液稀释过程等；紫外扫描图谱和高效液相色谱图未显示操作人员姓名，亦无操作人员签名。

2、申报资料中部分内容描述不准确，不完整，如现场查见本品有关物质和含量使用高效液相色谱检测时需使用预柱，但检验记录和申报资料中描述的检验方法均未对此进行描述。

3、申报资料与原始记录不一致，如申报资料中中间体纯度检测方法为两针样品溶液纯度的平均值，而实验记录显示仅配制一份样品检测。

4、所申报的质量标准草案中，有关物质检查项未注明已知单杂、未知单杂和总杂量的计算方法。

5 、关于复测，申报资料中仅报告了复测后的结果，未对第一次的异常结果进行报告，亦未说明复测原因和调查处理过程与结果。

六、场地变更

 常见缺陷示例：

1、原料药场地变更前后工艺有部分不一致，如：1）催化剂用量发生变更；2）加成工序中，加成反应温度不一致，通气体时间不一致；3）脱色工序中，搅拌转速不一致；4）混合工序中，混合时间不一致。

2、制剂场地变更前后工艺有部分不一致，如：（1）场地变更前采用双锥干燥，场地变更后采用热风烘箱干燥；（2）场地变更前成品干燥后需进行精制，场地变更后不做精制；（3）场地变更前采用12-14目筛网粉碎，场地变更后干燥前采用12-14目筛网粉碎湿物料，干燥后用60目筛网过筛粉碎；（4）场地变更前无尾料回收相关规定，场地变更后工艺规程规定压滤工序前可投入不超过本批量10%的零头料。

3、有关物质方法转移报告中未进行定量限的测定。

七、对照品和参比制剂

所用的对照品/标准品/参比制剂具有合法来源证明，按其规定的贮藏条件保存，在有效期内使用，并与申报资料一致。

常见缺陷示例：

1、对照品收发记录中，领用人和管理人为同一人。

2、对照品检验报告建议储存条件为：-78℃密封保存，现场查见该对照品储存于4℃冰箱中，未见其他稳定性研究资料或报告支持该对照品在此条件下存放2年后，质量属性仍与原标定报告一致。

3、原料药未经标化即替代使用。

八、稳定性研究

稳定性研究的批次、所用直接接触药品的包装材料和容器、放置条件、各时间点原始检验记录数据应当与申报资料一致。

常见缺陷示例：

1、现场留样数量过少。稳定性样品留样量、取出量、剩余量无法对应。

2、未对原辅料、对照品、小试样品、必要的中间体进行留样。

3、未查见稳定性研究样品存取记录。

4、溶出度试验中取样点未达到溶出方法中的温度要求。

九、数据可靠性

申报资料中的数据均应当真实、准确，能够溯源，相关的原始记录、原始图谱、原始数据等均应当与申报资料一致，研制单位应当采取有效措施防止数据的修改、删除、覆盖等，以确保数据可靠。

常见缺陷示例：

1、现场无法查见申报资料中所附图谱的原始电子图谱。

2、检测所用仪器未打开审计追踪；无用户分级及权限设置（采集人均为system）；电子记录显示对检测积分方法进行了修改，原积分参数未记录在检验记录中。

3、电子数据可随意剪切、转移。如打印图谱中显示有关物质检查项的液相色谱电子数据的存放路径为***，现场该路径下未查得相关电子数据。经查，相关数据文件夹已转移至移动硬盘。追查其他液相色谱仪，存在相同剪切转移数据的情况。无控制删除图谱的管理方法。

4、无数据备份管理机制。

5、更新分析检测系统，未保留之前的审计跟踪记录和Windows日志。

6、只能提供誊抄后的记录。

7、选择性使用数据，如有分析失败的样品序列，未在原始记录中进行说明并分析其原因。

8、系统日志中有日期篡改的记录。

9、代签名。

参考文献：

1.药品注册管理办法. 2020.

2.国家药品监督管理局药品审评中心. 药品注册核查检验启动工作程序（试行）. 2021.

3.国家药品监督管理局食品药品审核查验中心. 药品注册核查工作程序（试行）. 2021.