在参与和跟进临床试验的过程中，我们遇到了一系列核查相关的问题，在此与大家进行交流和探讨，希望能为同行们提供一些参考和借鉴。

一、文件记录与保存方面

1. 原始数据的完整性

在核查中发现，部分受试者的原始病历记录存在缺失或不完整的情况。例如，一些关键的检查结果未能及时记录在病历中，而是散落在其他临时纸张上，导致数据溯源困难。这警示我们在试验过程中，务必确保所有与试验相关的数据都准确、完整且及时地记录在规定的文件中，避免数据的遗漏和混乱。

2. 文件版本管理

试验方案、知情同意书等重要文件的版本管理出现漏洞。不同版本的文件在使用过程中存在混淆，有些研究者使用了旧版本的知情同意书进行受试者招募，这严重违反了试验的规范要求。建议建立严格的文件版本控制系统，明确各版本的生效时间和使用范围，并对研究者进行充分的培训，使其熟悉文件版本管理流程。

二、受试者管理问题

1. 受试者筛选与入选标准的执行

影响疗效数据的8种情形：

（1）受试者筛选入组时支持性证据不够充分，既往治疗史、用药史和现阶段的情况等相关记录不足以支持其是否符合入排标准

（2）疗效指标可靠性问题，如对需要测量的疗效指标不精准、疗效指标的不合理修改，尤其对主观指标无合理理由的修改或其他数据可靠性问题等

（3）试验用药实际使用情况，如剂量、疗程、给药方式和配制方法等与方案规定的给药方案不符，对疗效评价结果带来影响

（4）重大方案违背，尤其影响统计分析集人群划分的情形

（5）治疗过程中使用了方案规定的禁用药物或治疗

（6）盲法试验存在盲态破坏

（7）影像学替代终点作为主要研究终点时阅片合规性问题，如评估标准、频率和流程等多方面问题影响阅片结果的可靠性

（8）删除个别病例或整个研究中心的病例数据对疗效评价结果带来影响

在受试者筛选过程中，个别研究者对入选标准的把握不够严格。例如，有受试者的某项实验室指标略微超出入选标准范围，但研究者未进行充分的评估和说明就将其纳入试验，这可能影响试验结果的准确性和可靠性。我们应加强对研究者的培训，使其清楚了解入选标准的每一项要求，并在筛选过程中严格按照标准执行，对于不符合标准的情况要有明确的记录和合理的解释。

2. 受试者依从性

部分受试者未能按照试验方案要求按时服药、回访或完成相关检查，导致数据缺失或不完整。这不仅影响了试验的进度，也对数据质量产生了负面影响。我们需要在试验前加强对受试者的教育和沟通，使其充分了解试验的重要性和自身的责任，同时在试验过程中建立有效的受试者随访机制，及时提醒和督促受试者完成各项试验任务，提高其依从性。

3. 知情同意书的签署

现场检查关注以下几个方面：签署的知情同意书数量与总结报告中的筛选例数是否一致、知情同意书签署的内容是否完整、规范；知情同意书签署时间是否在筛选检查之前，是否早于伦理批准时间；知情同意书的版本、内容与伦理委员会批准的是否一致；是否按规定由受试者本人或其法定代理人签署，是否存在他人代签的情况等。

三、试验药物管理

1. 药物储存条件

在对试验药物储存环境的核查中，发现部分药物储存温度不符合要求。例如，某些需要冷藏保存的药物被放置在常温环境下一段时间，这可能影响药物的质量和疗效。因此，必须确保试验药物的储存条件符合规定，配备合适的储存设备，并定期对设备进行校准和维护，同时建立完善的药物储存记录，以便追溯药物的储存情况。

2. 药物发放与回收记录

药物发放和回收记录存在不清晰、不准确的问题。有些药物发放记录中未明确记录发放的数量、时间和受试者编号，回收记录也未能详细记录回收药物的数量、状态等信息，导致药物流向难以追踪。我们应规范药物发放和回收的流程，设计详细、准确的记录表格，并要求相关人员认真填写，确保药物管理的可追溯性。

四、数据管理与统计分析

1. 数据录入准确性

数据录入过程中出现了较多的人为错误，如数据录入错误、单位换算错误等。这些错误可能导致数据分析结果出现偏差，影响试验结论的可靠性。建议在数据录入前进行充分的培训，提高录入人员的责任心和专业素养，同时建立双人录入、核对等质量控制机制，及时发现和纠正数据录入错误。

2. 统计分析方法的合理性

在统计分析过程中，发现部分试验采用的统计方法不够合理，未能充分考虑数据的分布特征和试验设计的特点。这可能导致对试验结果的解读出现偏差，无法准确反映试验药物的疗效和安全性。我们应在试验设计阶段就确定合适的统计分析方法，并邀请专业的统计人员参与，确保统计分析方法的科学性和合理性。

五、伦理现场核查关注点

1）会议审查、伦理批件日期、试验方案版本日期等时间线是否合理；

2）委员表决情况、审查结论与批件是否一致；

3）到会委员是否符合法定要求，如委员人数、背景组成、利益冲突回避等；

4）会议审查是否有会议讨论记录；

5）跟踪审查是否符合要求；

6）试验方案、知情同意书、招募方式和信息以及提供给受试者的其他书面资料等是否经伦理委员会审查。

在伦理审查的常见问题中，初始会议审查的相关记录和审查结论与伦理批件的一致性和完整性问题发生的频率最高。

通过这些临床试验核查问题的发现和解决，我们深刻认识到临床试验的每一个环节都需要严格把控，确保试验的质量和数据的可靠性。只有这样，我们才能为新药的研发和上市提供坚实的科学依据，为患者带来更多有效的治疗选择。