每一种药物包装方案都面临三种常见的挑战：保障患者安全，保证药物疗效，并确保与注射装置联合使用时运行平稳。用于高分子量蛋白质药物给药的注射器，如预灌封注射器（PFS）和自我注射装置，均面临着药物化学敏感性高、溶液稳定性低和流体动力学特性强（即粘度）的挑战。

硅油和注射剂的潜在相互作用

大多数注射用包装组件需要某种形式的表面处理或润滑，以改善其操作性和功能性，而许多药物和医疗设备都使用硅油。尽管硅油被视为行业标准溶液，但它可能会与高敏感性药物发生反应，产生有害的相互作用。需要考虑的一个关键因素是配方在产品整个生命周期内（从灌装到有效期结束）的完整性、安全性和稳定性。具体而言，硅油向溶液的迁移可造成不可见颗粒的积聚，导致产品的安全性和有效性降低，这可能不符合药典的规定，并可能导致注册失败。与小分子不同，高分子量蛋白药物易发生聚集并产生有害颗粒。

此外，蛋白质可吸附于硅油界面上，随着时间的推移，发生变性。变性蛋白质更容易发生蛋白质-蛋白质相互作用，导致聚集和免疫原性增加。

此外，配方中使用的辅料可能对不同的容器材料和润滑剂造成损害，例如，高pH缓冲液可导致玻璃脱片，硅油和表面活性剂的相互作用可导致硅油相关的不可见粒子释放。

因此，可能导致药物效力的丧失和活性的变化，从而影响药物疗效和安全性。此外，有硅油液滴的积聚或迁移可能导致成品释放过程中废品率增加，进而影响药物疗效，并增加治疗花费。自我注射装置的性能可能会受到影响，因为注射剂中最常使用的辅料可能与硅油发生反应，导致润滑性变化和药物剂量不足。根据化学侵蚀性配方的强度，使用有硅油润滑的自我注射装置发生故障的可能性增加。

虽然硅油层的完整性对注射器滑动和自动注射器的性能至关重要，但随着时间的推移，该润滑剂层的降解会严重影响药物疗效，硅油颗粒的迁移可能会引发患者的免疫反应。组合产品关键质量属性（CQA）的演变促使科研人员进一步改进硅油的润滑特性和分布。然而，随着越来越多的粘性药物的上市，制药公司和生物技术合作伙伴也在研究蛋白质类药物给药方法的替代方案。

硅油的替代品

针对预灌封注射器的硅油使用问题，已开展一些研究。一些制造商已经开发出配有烘焙硅油的注射器；然而，该技术通常与作为生物制品标准的固定针头设计不兼容。最近还引入了无硅油玻璃注射器技术，其可作为一种潜在的解决方案，但该技术需要开发特种橡胶柱塞来优化滑动力。其他选择包括尽量减少硅油使用，优化涂层分布，以及转为使用塑料注射器（尽管仍可能需要硅油）。

如图1所示，在传统的硅油注射器中，硅油被喷入容器内，但没有通过化学方式粘合到玻璃上。在一项新型涂层技术（Alba®平台，斯蒂瓦那托集团）中，交联的硅油通过共价键改善层结构，增加有机硅和玻璃之间的连接力，同时保证润滑性。可形成一层薄而永久的硅油层。

图1：在容器内喷涂传统硅油涂层；交联涂层（Alba®平台，斯蒂瓦那托集团）通过化学键方式粘合到玻璃上

研究结果

斯蒂瓦那托集团分析服务中心开展了一项研究，旨在比较传统喷涂硅油涂层和交联硅油涂层的性能。具体而言，重点是阐述侵蚀性安慰剂的存在与硅油性能之间的主要相互依赖关系，储存期间滑动力（实时稳定性做为良好指标）的变化，以及采用药用安慰剂溶液预测填充注射器的功能性和稳定性。

1-mL 长注射器，（EZ-Fill® 注射器，29G ½-in.5B TW 配置，斯蒂瓦那托集团生产）按照 ICHQ1A(R2) 指南 (1) 在 40°C/75% 相对湿度的静态条件下储存六个月。本研究比较了涂覆标准硅油的注射器与Alba®注射器。根据制药公司常用的辅料平均浓度选择填充液；该安慰剂溶液包含一种醋酸盐缓冲液（1.3 mL），已知该缓冲液可引发有机硅层的分布变化并影响机械性能（2）

在灌装之前，对两种硅油涂层厚度进行基线测量。采用基于白光反射法和激光干涉法的技术（RapID Layer Explorer，Uncheed Labs）测量硅油厚度和分布。经测量，与传统涂层相比，斯蒂瓦那托集团 Alba®厚度减少了约30%。

开展试验，以评估滑动性能（使用测力计进行启动力和滑动力试验），根据美国药典 (USP)<787>(3)测定颗粒计数、颗粒形态（使用微流成像）和内表面形态（使用微分干涉对比 [DIC] 显微镜）。

滑动性能

首先对加入安慰剂后的加速稳定性进行测试，以确定其启动力（见图 2）。硅油和斯蒂瓦那托集团的Alba®均表现出类似的通针性能， Alba®因特殊的涂层成分注射启动力略高。随着时间的推移， Alba®的性能在可接受和可预测范围内。

图2对比交联涂层(Alba®, 斯蒂瓦那托集团)与传统硅油涂层老化前后预充注射器的注射启动力。

其次对平均滑动力进行测量，如图3所示。滑动力至关重要——如果注射给药时长超过最长时间 12 秒，则可能无法完全将药物剂量注射到患者体内。实际上，最佳给药时长大约是6到7秒。

稳定性研究显示，交联涂层技术具有稳定的平均滑动值，与标准硅油技术相比，在每个时间点的滑动力变化更小。此外，在整个研究期间，加速稳定性应力和安慰剂pH 值均不影响滑动性能。

图3对比交联涂层（Alba®, 斯蒂瓦那托集团）与传统硅油涂层老化前后预灌封注射器的滑动力。

颗粒计数

总颗粒浓度是该技术安全性的关键考虑因素。根据 USP <787> 进行颗粒度测试。在常规储存和测试条件下，两种涂层均符合USP<787>的要求；然而，交联涂层的颗粒（对于≥10µm的颗粒和≥25µm的颗粒）释放量减少了近四倍，随时间的推移平均值变化最小，结果如图4所示。

图 4 与传统的硅油替代品相比，交联涂层（Alba®，斯蒂瓦那托集团）的颗粒释放量更少，随时间的推移平均值变化最小。

颗粒和表面形态判断

采用微流成像分析区分内涂层释放的硅油颗粒与其他颗粒，包括内部颗粒（例如来自容器封闭系统的橡胶颗粒或玻璃碎片）和外部颗粒（例如纤维和其他环境相关颗粒）。

该试验表明，与标准硅油处理相比，交联涂层释放的硅油颗粒（尺寸范围10至25µm）减少了约80%，如图5所示。同样，与标准硅油涂层相比，交联涂层释放至溶液中的硅油颗粒（尺寸范围10至25µm）更少。

图5该图表对比了Alba®交联涂层（左）和传统涂层（右）释放的硅油颗粒（蓝色）浓度。采用微流成像分析区分硅油颗粒与其他颗粒。

最后，使用DIC显微镜对两种处理过的注射器内表面进行检查。斯蒂瓦那托集团 Alba® 涂层的基本形态不会发生重大变化，而标准注射器中的硅油涂层会随时间的推移发生明显变化。

结论

尽管传统硅油技术已在市场应用多年，但随着生物药物（如单克隆抗体和重组蛋白）的日益普及，有必要开发新的涂层技术，以确保患者安全、药品疗效和给药装置顺畅。因此，改进涂层技术（用于眼科的0.5ml 或 1ml 注射器和皮下注射用1mL 和 2.25mL 注射器）至关重要，有助于确保制药企业和患者从新疗法中获得最大受益。

参考文献

1. ICH, Q1A (R2) Stability Testing of New Drug Substances and Drug Products, Step 5 version (2003).ICH, Q1A  (R2) 新原料药和药品的稳定性测试，第5步，版本(2003).

2. G.H. Shi et al., PDA J. Pharm. Sci. Tech.72 (1) 50-61 (2018).G.H. Shi 等., PDA J. Pharm.Sci. Tech.72 (1) 50-61 (2018).

3. USP, USP General Chapter <787>, “Subvisible Particulate Matter in Therapeutic Protein Injections” (US Pharmacopeial Convention, Rockville, MD, 2014).USP，USP通论 <1787> “治疗性蛋白注射液中的亚可见颗粒物”（美国药典公约，马里兰州罗克维尔，2014）。