核酸药物又称核苷酸类药物，主要在基因水平上发挥作用。核酸类药物可直接作用于引起疾病的分子，并通过调节身体功能缓解疾病的症状，而无需操纵基因组，在抗病毒、抗肿瘤、抗代谢紊乱方面显示了独有的作用。
目前，全球获批上市的核酸药物共有16款，包括14款小核酸药物（其中3款已退市）和2款mRNA疫苗。覆盖了抗病毒、抗肿瘤或心脏与代谢性疾病、肝脏疾病以及多种罕见病等领域。小核酸药物的商业化成功和mRNA药物在新冠疫情中的大放异彩，更是让核酸药被认为是“除小分子药和抗体药之外的第三次制药浪潮”。
尽管国内外核酸药物产业如火如荼，呈爆发之势，核酸药物产业仍存在亟待解决的技术壁垒，其不稳定性、免疫原性、细胞摄取效率低、内吞体逃逸难等缺陷都限制了核酸药物作为一种新的治疗模式的有效性。这里以小核酸和mRNA的研发挑战举例说明。
mRNA药物研发挑战
1、mRNA 设计序列优化
编码序列和非编码序列都可以被优化。通过优化编码序列可以提高mRNA的翻译效率。优化非编码序列也可以增加翻译效率和mRNA的稳定性，但序列优化过程需要特定的技术和经验。
2、核苷修饰
免疫系统可以识别未经修饰的单链RNA,引起蛋白表达下降及反应原性的产生，可通过引入修饰核苷酸提高翻译效率，最常用的修饰核苷一N1-甲基假尿苷， 需要经过专利许可。
3、mRNA的递送难度
由于mRMA 分子量较大而且带负电荷，很难穿透也带负电荷的细胞膜上的脂质双分子层。此外，mRNA客易被免疫系統细胞所吞噬以及被核酸酶降解，以及存在胞内释放等难题。所以制备个性化癌症疫苗还面临着递送系统的选择问题。
4、LNP递送系统的合成设计
脂质纳米颗粒(LNP) 是目前临床上最先进的mRNA传递载体，具有较高的可行性和可申请专利性。但需要通过优化合成设计以解决其自身毒性及容易聚集和泄露等问题。
5、mRNA的纯度
mRNA的纯度对疗效和安全性有很大影响，生产过程中需要开发高效纯化方法以提高mRNA纯度，去除双链RNA、截断的mRNA和DNA等杂质残留。
6、颗粒大小的一致性
mRNA粒径的一致性可以提升递送系統LNP的稳定性。
7、包封效率
在大规模生产中，特定的封装技术可以提升包封效率，确保质量稳定并节省生产成本。
小核酸药物研发挑战
1、靶向特异性差，药物递送效率低
靶向能力不足导致靶部位的小核酸药物浓度低，迫使给药剂量增高。
2、脱靶毒性
小核酸药物与非靶标RNA结合引发的毒性或者在非靶器官或组织的富集引发的潜在毒性。
3、免疫介导的毒性
免疫反应介导的毒性来源于PKR、TLR3、TLR7等受体对T外源性小核酸的识别。
4、纳米颗粒介导的毒性
纳米递送成分本身或降解后的成分都可能引发潜在的毒性作用。
5、血清稳定性差
裸露的RNA容易被血浆和组织中的核酸酶降解，或被肾脏快速过滤清除排出体外使得小核酸药物在体内循环的时间很短。
6、组织和细胞穿透性低
裸露的RNA由于表面有多负电荷导致无法自由穿过细胞膜，入胞困难。
7、细胞内交通与核内体逃逸
进入细胞以后，小核酸药物容易困在核内体中无法被释放到细胞质中发挥作用，且小核酸药物释放只持续在入胞后相对较短的时间窗。
8、RNA化学修饰方法要求严格
小核酸药物与胞内蛋白质的结合遵循严格的机制，对于RNA的修饰需要保持其原有的功能特性。
9、药物规模性生产难度大
小核酸药物的生产过程中，用到的各种原材料和设备都需要具备大规模的生产能力才能实现产品的商业化。在扩大生产的过程中需考虑产品的生产质量、生产速度和成本等多方面，限制强。
