许多试图进入制药市场的开发商，在早期临床阶段的药物开发，以及临床试验中犯了本可避免的错误，导致了他们的花费的时间与金钱最终付之东流。
为了降低开发策略和操作的失误给药物开发带来的不必要风险，开发商需要首先了解他们必须承受的专利法风险、监管障碍、必要临床试验的复杂性和持续时间，以及药物开发的巨大成本，这通常需要从投资者那里筹集大量资金。
如果必须为这些临床研究筹集适当的资金，那么公司必须能够清楚地向这些人阐明切合实际的预期投资回报。为此，他们还必须在了解市场、市场排他性和竞争方面做足功课。
这篇文章介绍了一些在药物开发过程中，考虑不周或者行为不当，对于药物成功上市带来的不利因素。
1、专利
专利失误可能是公司在其发展道路上犯下的第一个严重失误。如果专利策略构建不当，它可能会被拒绝、被推翻、甚至提起侵权诉讼。更有甚至，在药物开发最初阶段，完全缺乏足够的知识产权保护意识，无论是对于自己知识产权的保护，还是不侵犯已经被保护的知识产权，都可能铸下大错。
避免这种情况的最佳方法是在特定产品领域聘请经验丰富的专利代理人。尽管这可能会需要相当可观的经费，但却是避免下游问题的必要过程。
2、项目成本估算
量入为出从来都是做好项目需要遵守的一条准则，虽然胸怀青云壮志，但也要视荷包丰盈而制定发展方针。低估项目成本是药物开发中一种原则性的错误，会极大地影响许多其他后续决策，并可能导致项目失败。
药物开发非常昂贵，而且由于监管问题、供应链中断、高估受试者注册时间表或发生意外安全问题而导致的时间表延长，可能很难确定所需的资金量。但如果低估了项目成本的话，通常会导致在选择成本较低/效率较低的 CRO、顾问、研究人员、供应商时不得不妥协而做出糟糕的选择，随后协议质量、终点、受试者数量和临床试验持续时间也会受到负面影响。
在最初紧张高压，需要筹集资金的环境条件下，开发商经常对他们的药物开发过程提出过于乐观的评估。如果向投资者提供的成本和时间表不准确，他们可能会给开发团队施加额外的压力，从而进一步导致错误和糟糕的结果。有研究标识，药物开发失败的案例中，有10%归咎于战略规划，其中最初的不当成本预算也对此项内容造成不小的影响。
3、忽略竞争
在药物开发初期，开发商是否考虑他的药物将如何在安全性和有效性方面与竞争对手抗衡？他们是否通过已批准和正在开发的药物的公开信息来支持自己药物候选物的市场定位？
药物开发中很少有积极的比较试验（当然，头对头试验如今也在逐渐地展开，比如礼来的tirzepatide与诺和诺德的semaglutide之间的头对头试验）。然而，与护理标准和开发中的竞争药物相比，评估化合物的安全性和有效性通常很重要。这种类型的分析有助于评估一种药物在同一药物类别中，或不同药物类别中优于其竞争对手的可能性，从而增强市场定位并提高新疗法的商业采用率。
4、不了解目标市场
在将10亿美元和10年的时间投入药物开发之前，生物技术公司最应该首先考虑的是最终产品的商业可行性。不可以将研发过程仅仅视为一个研究项目，它关系着公司的未来。开发商不仅应该评估药物的活性，管理层还必须确定是否有合理及时的批准途径。
至于它的市场潜力，开发商在投入真金白银之前，至少应该自问，这个药能不能差异化？能够被列入报销体系？应当了解当前市场上的药物或其他类似产品是如何报销的。应抱有切合实际的期望，因为医疗保健成本在上升，而且人们对昂贵药物的耐受性越来越差。
如果市场上有替代品，那么一种超级昂贵的药物，即使它是一种有效的药物，其市场份额可能也会相当有限。所以开发药物之前，需要充分调查市场，对自己药物未来的定位应该尽可能的清晰准确。
5、没有监管策略
尽早获得最新最好的监管专业知识。确保监管顾问或者团队成员精通监管机构当前的要求和问题，以便推荐最佳的临床开发和监管批准策略。生物技术公司必须确定获得批准的最佳监管策略，包括了解替代临床设计，以及探索更可行的监管批准途径的其他适应症或终点。很多公司往往在没有在考虑到公司的资源和目标的情况下，没有批判性地评估和寻求其他可能的合理的监管途径。
6、不考虑FDA意见或建议
生物技术公司在整个药物开发过程中与 FDA 合作至关重要。不与FDA对话可能会延迟甚至扼杀药物。如果可能，应试图与 FDA 召开 IND 前会议。
如果制药公司确实成功召开了会议，请牢记FDA所说的话。当 FDA 说”我们认为你应该考虑某事”时，不应将其视为建议，而更应将其视为强制。如果生物技术不遵循 FDA 的建议或不主动解决 FDA 的担忧，它就会承担重大且不必要的风险。同理，这个建议同样适用于与其它监管机构交流沟通的过程。
7、糟糕的临床试验设计
很多药物的半途而废，症结其实并不处在药物本身上，而是糟糕的临床试验设计导致的。有时这些失败是不可避免的，但大多数时候它们是由于计划不周或对关键生物学以及药物开发原则的误解而产生的。例如设计不够充分；剂量选择不当；非最佳评估时间表；不适当的功效指标/标记；数据分析方式的问题等，甚至安慰剂反应也可能成为导致临床试验失败的原因，尤其是在第3阶段。
许多导致试验失败的问题可能出现在临床开发的任何阶段。因此，尽早采取措施防止这些故障至关重要。从一开始就确保您的研究设计是合适的和优化的，这一点很重要。
在设计临床试验时，应该考虑以下内容：需要平行研究还是交叉研究？适应性设计如何？研究人群规模是否合适？研究人群的纳入和排除标准如何？是否已确定最佳剂量和药代动力学 (PK) 采样时间表？食物影响、药物相互作用、肾功能损害和肝功能损害？需要确保您拥有适合目的的高效设计，经得起FDA等监管机构的审查，并且能够提供所寻求的信息。选择合适的疗效终点也至关重要，最近一些基因疗法的失败，在一些程度上就是因为治疗终点选择的不够恰当而导致的。
8、试验统计功效不足
关键临床试验必须根据早期试验和临床前研究中显示的活动水平进行适当的验证。大型制药公司通常在其试验获得不少于 80% 的统计学功效的情况下进行下一步。这意味着，α错误和β错误都可以获得可接受的水平。
为了实现设定的统计学功效，一个办法就是增加样品数量。这对于小型的生物技术公司来说，可能会意味着难以承受的成本。但在没有获得令人信服的统计学功效的情况下，贸然进行下一步，失败的成本也许更惨痛。
9、选择CRO, CMO的标准错误
以及过度依赖第三方
将项目中的部分外包已经是药物开发过程中必须的环节，但如果在选择CRO和CMO的问题上处理不佳的话，可能会极大地延误项目的进展，甚至可能导致项目无果而终。同样，在核心环节上过度依赖第三方，导致的结果也是很难预测的。
参考文献：
1.Hovde, M. 7 Horrible Mistakes You’re Making with Your Drug Development Strategy. Certara. 12, 01, 2016.
2.Top 10 mistakes biotechs make (and how to avoid them). FIERCE Biotech. 18, 09, 2008.
3.Why Do Clinical Trials Fail? Allucent. 07, 11, 2018.
4.Klein, G. L. et al. Potential Errors and Corrections in Early Phase Drug Development. Clin Trial Pract Open J. 2022, 5, 1-5.
