阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD），作为一种中枢神经系统退行性病变，是老年期痴呆的最常见类型。随着全球人口老龄化的加剧，AD的发病率呈逐年上升趋势，给家庭、社会和医疗系统带来了沉重的负担。据相关数据显示，全球约有 5000 万 AD 患者，预计到 2050 年，这一数字将突破 1.5 亿。目前，虽然尚无能够完全治愈 AD 的药物，但科研人员在药物研发领域不断探索，取得了一系列令人瞩目的进展。本文将对 AD 药物研发的最新进展进行详细梳理，分析其中的挑战，并展望未来的发展方向。

1. AD 的发病机制

AD 的发病机制极为复杂，目前尚未完全明确。主流的发病机制假说包括β - 淀粉样蛋白（Aβ）级联假说、tau 蛋白过度磷酸化假说、神经炎症假说等（图1）。

Aβ 级联假说：Aβ 的异常聚集是 AD 发病的核心事件。Aβ 是由淀粉样前体蛋白（APP）经β - 分泌酶和γ - 分泌酶依次切割产生。正常情况下，Aβ 以单体形式存在，具有一定的生理功能。然而，在 AD 患者大脑中，Aβ 会异常聚集形成寡聚体和纤维状沉淀，这些沉淀会破坏神经元之间的突触连接，引发神经毒性，导致神经元死亡，进而出现认知功能障碍[2]。

Tau 蛋白过度磷酸化假说：tau 蛋白是一种微管相关蛋白，主要功能是维持微管的稳定性。在 AD 患者大脑中，tau 蛋白发生过度磷酸化，导致其与微管的结合能力下降，微管解聚，从而破坏神经元的轴突运输，最终导致神经元功能障碍和死亡。

神经炎症假说：AD 患者大脑中存在慢性炎症反应。Aβ 聚集和 tau 蛋白异常会激活小胶质细胞和星形胶质细胞，释放多种炎症因子，如白细胞介素 - 1β（IL - 1β）、肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）等，这些炎症因子进一步损伤神经元，加重 AD 的病理进程。

图1.AD发病机理图[5]

2. AD 药物研发的现状

目前，临床上用于治疗 AD 的药物主要有两类（图2）：胆碱酯酶抑制剂和 N -甲基- D -天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂。其中胆碱酯酶抑制剂，如多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏，通过抑制乙酰胆碱酯酶的活性，减少乙酰胆碱的水解，从而提高大脑中乙酰胆碱的水平，改善 AD 患者的认知功能和日常生活能力。这类药物主要用于治疗轻、中度 AD 患者，对早期症状有一定的缓解作用，但不能阻止疾病的进展；NMDA 受体拮抗剂，如美金刚，则通过调节谷氨酸能神经传递，阻断 NMDA 受体过度激活导致的钙离子内流，从而减轻神经元的兴奋性毒性损伤。美金刚主要用于治疗中、重度 AD 患者，可在一定程度上改善患者的认知功能和行为症状。

图2.FDA/中国批准治疗AD的药物[5]

处于临床试验阶段的药物主要分为Aβ靶向药物、tau蛋白靶向药物和神经炎症靶向药物三大类（图3）。

Aβ靶向药物：

（1）阿杜卡那单抗（Aducanumab）：这是一款备受瞩目的 Aβ 单抗药物。2021 年，FDA加速批准阿杜卡那单抗用于治疗 AD。该药物能够特异性结合 Aβ 寡聚体和纤维状沉淀，促进其清除。多项临床试验表明，阿杜卡那单抗可以减少大脑中 Aβ 的沉积，在一定程度上改善患者的认知功能。然而，其临床疗效也存在争议，部分研究认为其改善效果有限，且存在一定的副作用，如淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA），包括 ARIA - E（水肿）和 ARIA - H（出血）等。

（2）仑卡奈单抗（Lecanemab）：同样是一种针对 Aβ 的单克隆抗体。2023 年，FDA 批准仑卡奈单抗上市。它能够与 Aβ 原纤维结合，阻止其进一步聚集形成有毒性的寡聚体和纤维状沉淀。在临床试验中，仑卡奈单抗显示出显著的降低大脑 Aβ 水平的效果，且在认知功能改善方面也有一定的积极作用，同时相较于阿杜卡那单抗，其副作用的发生率相对较低。

（3）β-分泌酶抑制剂：这类药物通过抑制β - 分泌酶的活性，减少 Aβ 的产生。例如，BMS - 986111 等药物正在进行临床试验。然而，开发β - 分泌酶抑制剂面临诸多挑战，如药物的选择性和安全性问题。由于β - 分泌酶在体内还有其他生理功能，抑制其活性可能会导致一些不良反应。

Tau 蛋白靶向药物

（1）单抗类药物：一些针对 tau 蛋白的单克隆抗体正在研发中，如 AADvac1 等。这些药物旨在通过与 tau 蛋白结合，抑制其聚集和毒性，促进其清除。初步的临床试验结果显示出一定的治疗潜力，但仍需要更多的研究来验证其疗效和安全性。

（2）tau 蛋白激酶抑制剂：通过抑制参与 tau 蛋白磷酸化的激酶，减少 tau 蛋白的过度磷酸化。例如，GSK - 3β 抑制剂等在临床前研究中表现出对 tau 蛋白磷酸化的抑制作用，但在临床试验中的效果仍有待进一步观察。

神经炎症靶向药物

（1）抗炎药物：一些非甾体类抗炎药（NSAIDs）在早期的研究中显示出对 AD 的潜在治疗作用。例如，布洛芬等药物能够抑制炎症因子的产生，减轻神经炎症。然而，大规模的临床试验结果并不一致，部分研究未能证实其显著的临床疗效。

（2）小胶质细胞调节剂：如 PBT2 等药物，通过调节小胶质细胞的功能，减少炎症因子的释放，从而减轻神经炎症。目前，这些药物处于不同的临床试验阶段，其疗效和安全性仍在评估中。

图3.治疗AD的临床试验中的药物[6]

3. AD药物研发挑战和未来发展方向

AD 药物研发是一个充满挑战但又极具前景的领域。尽管目前已经取得了一些进展，但距离找到完全治愈 AD 的药物仍有很长的路要走。在未来的研发过程中，需要深入研究 AD 的发病机制，解决临床试验中的困难，提高药物的安全性和耐受性。同时，精准医学、联合治疗、早期诊断和干预以及创新药物靶点和技术等方向将为 AD 药物研发带来新的希望。相信在科研人员的不懈努力下，未来能够开发出更有效的 AD 治疗药物，为全球数百万 AD 患者带来福音。

参考文献

[1] Lee VM, Goedert M, Trojanowski JQ. Neurodegenerative tauopathies. Annu Rev Neurosci, 2001, 24: 1121 - 1159.

[2] Heneka MT, Carson MJ, El Khoury J, et al. Neuroinflammation in Alzheimer's disease. Lancet Neurol, 2015, 14(4): 388 - 405.

[3] Birks J. Cholinesterase inhibitors for Alzheimer's disease. Cochrane Database Syst Rev, 2006, (1): CD005593.

[4] Salloway S, Sperling RA, Aisen PS, et al. Lecanemab in early Alzheimer's disease. N Engl J Med, 2023, 389(7): 606 - 617.

[5] Zhang, Jifa et al. “Recent advances in Alzheimer's disease: Mechanisms, clinical trials and new drug development strategies.” Signal Transduct Target Ther, 2024 , 9(1):211.

[6] Cummings, Jeffrey et al. “Alzheimer's disease drug development pipeline: 2024.” Alzheimers Dement (N Y),2024, 10(2):e12465.