问题1: 多肽药物指导原在则已经发布，其中要求杂质限度不得大于安全批的杂质限度，指南中提到的鉴定限是0.1%，界定限是0.5%。如果在稳定性研究中，样品的杂质含量处于鉴定限和界定限范围内，但大于安全批的含量，请问如何处理？
答：多肽药物比较特殊，是一个共同组成的复杂成分。最终的原则还是从患者安全性角度出发，一是要有安全性支持依据；关于杂质限度，按照相关的指导文则。超过鉴定限，要鉴定，超过界定限，杂质水平是要有动物安全性数据支持。
根据我们的经验，肽类产品杂质比较复杂，多数情况在HPLC中，同一个峰，相同的保留时间，其实看似是一个杂质，可能会是一组杂质，所以肽类药物的杂质研究不简单的，请关注和考虎杂质的实际控制情况，保证受试者安全。
问题补充：在指南中提到有一个安全窗的说法，如果适应症的安全窗比较宽的话，是否杂质的限度可以放宽一些？
答：不建议从安全窗的角度来论述杂质的限度合理性。杂质限度是要基于动物安全性实验来设定。不是说安全窗比较宽，杂质的限度就可以放宽，还是从科学角度，从保护受试者的安全性角度来论述杂质的限度制定依据。
企业2: 关于上市后变更和体内代谢产物基因毒性相关问题
问题2：创新药上市后变更，素片片剂增加包衣，按照上市后变更的指导原则开展相应的要求研究。如需要做BE，我们也会做，请问进行类似的上市后变更，是否可以？
答：关于上市后变更，这是新药生命周期的一部分，是可以，也是鼓励的。
问题3: 新药研发过程中，代谢产物结构发现有警示结构，实际生产和稳定性研究中没有产生，那这个代谢产物也要按照ICH M7去进行研究吗？
答：要明确一下，如果这个代谢产物在样品实际生产和稳定性放置过程中不会产生，就不属于药学研究的部分。这个代谢产物会是临床用药需要考虑的问题。更多的要从结合临床风险/收益比的角度考量，如果是一个长期慢性用药，这个杂质有基因致突变风险，还是需要与临床专业进行讨论。
问题4: 与基因毒性杂质相关，在IND和NDA阶段采用的两种预测软件有没有要求？比如说如果不是指南中推荐的软件，使用了其它的预测软件是否可行？
答：关于M7中提到的两种预测软件。建议谨慎选择和使用监管机构认可的软件，如要仅是用于研究，可以选择其它的一些软件预测，但监管机构还是会认可指南中推荐的预测软件。
企业3:关于新药起始物料分析方法验证和制剂工艺验证亚批使用相关问题
问题5: 化学新药进入了关键临床阶段，关键临床原料药的起始物料和中间体的分析方法，是否需要一个全面的验证？如果不进行全面的验证，验证大概要做到一个什么样的程度，是监管可以接受的；比如有关物质和残留容剂这种杂质控制方法，是否只做专属性和LOQ就可以，还是说可以不用进行验证？
答：这个问题其实没有标准答案。我是这么理解的，基于研究进展和基于临床研究的风险两个维度来考虑。IND阶段，指南中提到了有关物质方法是进行必要的验证；二期进三期的指导原则里面也没有说要做全面的验证。国际上一些制药公司，在二期进三期时，原料药的研究基本都完成了，相应的全面验证其实也应该完成。如果基于风险考量，二期进三期的周期长，对方法的可靠性和准确性要求会更高一些，所以相对验证内容会多一点，尽管不全面，但能满足当前阶段的要求。
对于起始原料的方法学验证，有时大家只关心做没做，但实际是要关注是怎么做的。起始原料到原料药的合成，比如三步合成有三个起始原料，起始物料分析方法破坏性实验认为没有必要，更多的要关注这些方法的专属性，关注可能引入到后续反应，或者引入下一步骤的杂质，直至原料药的工艺杂质情况，所以这一步的专属性，要重点考察。
问题6：关键临床用到了三批原料药，这三批原料药基本工艺是没有变更，稳定性计划是第一批正常做加速和长期，加速做6个月，长期做到36个月。然后第二批和第三批我们计划选一批做，或者说第二批和第三批只做零点和长期的最后一个月，即36个月，这个计划是否可行？
答：申请人可能会从成本的角度来考虑稳定性的批次设计。但站在另一个角度上，创新药研究到最后批上市，审评会依据一些关键批次，包括关键临床批、工业验证批和注册批次；与杂质安全限度有关的毒理批次。申请人需要考虑，这个药物到上市时会有多少批次，其实还是比较有限的。
我们看到很多国外产品，批次数据常常会有20批左右，在制定限度时会有一个合理的限度。我们在审评时会结合比较多的批次范围，然后再结合毒理批次制定的安全限度，定一个合理的范围。因此不管从审评角度来看，还是研究角度来看，对于新药的认知还是有限的，所以尽可能多做一些充分研究是有必要的。
问题7: 化学一类新药，是一个常规固体速释制剂，采用的工艺是常见的制粒混合压片。但是由于设备批量的要求，我们计划PPQ批次生产批量12万片，但制粒设备一次只能做到两万片，意味着PPQ批次有6个子批，工艺验证对于子批的数量有没有要求？
答：比较明确的回答，不太建议去做这么多亚批进行申报上市。
第一、无论是商业批生产，还是工艺验证批生产，我们是接受亚批的概念。我们看过一个日本申报的产品，申报的亚批数更多，大概有10批。但是要看这个亚批到什么规模。
第二、做亚批的必要性有多高。比如说像国外进口的时候，批量会做到几百公斤，40万片，80万片，甚至更大的规模，一个亚批可能也有几十公斤，基于它的设备的能力，也可能就在做到这个水平上，这样去做是可以的。但我刚刚听到你这边提到的这个产品可能不是基于这个设备的能力，而是基于在选择工艺设备时，可能还没充分考虑将来的商业化生产的规划和要求，所以这种情况，我们就不太建议这么去做亚批。当然，我觉得在关键临床实验前，或者关键临床实验中，尽快去做一个变更，设备完全可以有符合要求的。
企业4:关于新药注册批次稳定性时间相关问题
问题8. 新药NDA时，工艺验证批没有稳定性时间的要求，注册批的稳定性时间的要求是多少？
答：注册批是要至少加速到6个月数据。长期6个月的数据可能不太够，我们会建议同步去做一些工作。所以二期进三期的时候，通常会建议把批量做到批一致，然后就开始同步做一些研究，这个研究就是做一个桥接，比如使用工验证批，怎么桥接呢？因为这个办法可能也是国际公司用到的，可能企业代表在参加一些国际学术活动有听说过，在做处方开发的时候有时也会用的一种方法。使用60度/75%RH的条件，做加速的加速研究，时间上做一个月，观察在该条件下稳定性时间短的批次，和在40度/75%RH条件下稳定性时间长的批次之间的一些关系。
问题9. 新药开发上市的剂型是胶囊制剂，溶出方法使用的是浆法+沉降篮的方式，另一种适应症上市计划开发片剂，使用的是浆法，请问这两种剂型在做溶出方法对比时，需要注意什么？
答：这个问题属于新药改良，可按上市后变更的相关法规进行研究对比。同时这种情况下，在上市前应该有一个比较充分的研究说明改良新的临床优势。
企业5: 关于工艺验证的批量规格简化和辅料备案相关问题
问题10: 制剂在做工艺验证时，切割成不同规格，对于每一个亚批的量有没有一个批量要求，比如十万片的要求？还是加起来预估的批量有十万片就可以了？
答：从工艺验证的技术审评来讲，也许可以接受。但是工艺验证，我们要换一个角度去理解。在FDA，工艺验证是在批准上市的时候才做，NDA时工艺验证是可以不做，只需要递交工验证方案。但是，在获批之后，上市的前三批是工艺验证批，而且要符合要求才能上市，这个要求是跟批准的工艺验证是完全一致的。
工艺验证在国内有点像高考，过了就上市，没过就不上市。国内做工艺验证时，有很多的想法，包括有包装的分割，有装量形式不同。我认为这个不能完全从技术审评的角度看，还需要达到GMP管理的要求。至少从我个人建议来说，基于有限研究和信息情况下，我还是不太建议在做验证的时候再去简化，去做一些规格批量的切割，再去做这个验证。但如果前面我们做了完整的工艺验证，有了较多的研究之后，在进行技术转移时，转移的批量简化就是另一种考虑。
问11: 有一个品种是进口品种，面临辅料备案问题。这个品种的辅料在国内没有备案，但都有在USP中有收载，我们按着药典的要求放行检测，是否可以不用备案，也可以进行进口的申报？
答：按照着原辅包的备案要求进行，这个有法规的规定。
企业6:关于关键临麻期间生产厂地的变更和使用无定形原料药的制剂质量标准中晶型制定的相关问题
问题12: 一个中美申报的品种，计划进行单臂临床实验，在关键临床二期后申请上市。想确认一下，在关键临床试验之前，就要转换商业化的生产场地，进行生产场地的变更吗？如果在关键临床的时候，使用了变更前后两种场地生产的产品，这样对我的关键临床申报有什么影响？可不可以被允许？
答：从技术审评角度来看，没有说不允许，建议关临临床研究方案可以与临床部门沟通讨论，因为这涉及到品种的上市策略，二期临床方案得到同意后才能往后走。药学方面，没有要求在二期之前一定要确定商业化的地点。我们会结合品种工艺，来看这些风险，然后建议将来要做什么样的研究，关键临床研究前也可以与我们来进行沟通。
问题13: 一个普通的口服固体片。原料药采用的是无定型，原料药和制剂的稳定性，进行了多批次的稳定性研究，溶出度曲线没有发生任何变化。在NDA申请中，晶型的研究要到什么程度？晶型的控制是否需要在制剂的质量标准中体现？
答：我想应该是根据研究的完整性来确定。原料药和制剂的稳定性研究显示这个无定型原料药不会有转晶的问题，但因为风险还是可能存在，所以会根据实际的研究情况：第一种，建议在制剂的鉴别中加入晶型的控制，要求制剂不得检测出有吸收峰；第二种，认为转晶存在风险，仅有一个鉴别是不够的，会建议在内控放行标准中，不是在注册标准中，会增加一个晶型的检查项。我们有一个案例，最后是用的固态核磁来进行晶型的定量，最后而且定入了注册标准，这个可能也是最严格的控制方法。所以最后会要求怎样控制，还是要根据企业做的研究，制剂中原料药的晶型转变的风险，以及它对制剂的生物利度的影响综合考虑。
企业7: 关于技术审评发补给到时间的相关问题
问题14: 我们有一个产品已经上市，现在想要做一个上市后新增原料药的生产场地。想问一下，对于新增原料生产场地有两种路径：一种是先进行原料药登记，然后制剂跟它进行关联审评，作为一个重大变更，原料药和制剂全部报 CDE。另外一种，原料药先进行单独审评，然后原料药审评通过后再报省局，走一个中等变更。想问一下，从监管角度看，有没有一个倾向，希望企业通过哪个路径来做原料药新增生产场地的变更？
答：这个问题是一个上市后变更的问题，是需要通过审评二部进行回复，可以通过交流或者其它渠道来进行。
问题15：工艺验证的三批，在药学研究中越来越靠前，有没有一种考虑，工艺验证的三批是按照获批的工艺进行，也是符合上市的质量标准，那么工艺验证的三批能否进行上市销售，从企业的成本考虑是很大的一个降低。
答：我们确实在一些场合听到了这个呼声，这也是一个实际问题，尤其对一些抗肿瘤药，或者一些就是成本非常高的新药，这个确实是一个很实际的问题。我们也把这个问题带回去，也会通过一些其他适合的途径向相关的这个法律法规制定部门去反馈。
问题16. 近些年出台了一系列鼓励创新药的政策，包括从串联到并联的工作，中检院、核查中心和CDE都是同步开展工作。在这里我们也遇到一些问题，比如说中检院可以进行前置注册检验，检验完成的时候，这边的审评工作可能还没有到发补阶段。这个时候出具一个比如说单项复核的检验报告，那我们只能等到发补之后一次性的去解决这些问题。这个时候其实还是一个串联，并没有完整意义上同步去进行。我们理解，中检院是对于企业制定的方法进行一个重现或者能否检测出来。质量标准中制定哪些项目，主要还是要从技术角度去进行考虑，那这些方面能否在前端进行考虑规避？然后在审评过程中药学的意见，是否可以一边提出给申请人，申请人可以一边滚动递交，最终在没有让监管官有一个认可的意见回复时，再给到一次性的发补意见，只有这样才能够真正的推动我们审评工作的进程。
答：我想说的是，企业进行前置检验，我们是很欢迎的。但是我不觉得说审评员要滚动的去给申请人提意见，为什么？发补要经过参审，主审，还要经过专业评审委员会，集体决定综合处理意见，然后再给一个正式的知书。如果只是因为给到一些个人的意见，如果不是特别正确的话，会影响企业研发的方向，可能会导致企业的一些研发经费浪费。
第二，我能理解这个问题的潜台词。就是企业对问题的回复，审评人员告诉我行不行，不行的话我再进行修改，我觉得这是不现实的。每个审评员身上都有比较多的任务，有NDA，IND，还有一致性评价，要看具体资料，还有沟通交流的任务。所以我想只有在看全完整资料后，才能给到审评意见。
中检院的注册检验，是给到什么做什么，看方法是否可行，方法的描述是否够详细。审评员是从技术审评角度看标准的问题，看有没有办法去分开或者控制该有的杂质，杂质限度适不适合你采用的这个定量的方法，外标或者内标，或者校正因子是不是有问题，这些都要给到依据。审评员要扎扎实实地看完这些资料，才能给到准确的结论。
企业8: 关于如何进行一场有效的沟通交流准备的相关问题
问题17. 如何在沟通交流会当中提出有效问题？基于整个创新药也就是在最近5年中开发发展，很多企业只有一到二个品种在研，经验有限，我们也发现沟通交流会当中问的问题不太清楚，该问的问题没有问。当后面开展研究的时候，才发现只问了自己关注的问题，然后等到下一个阶段的时候，又发现还有其他的问题没有问。这种沟通交流会的机制本身也是最近几年才开始推广的。不知道到CDE会不会有这样一种措施，比如说指导企业如何去提问，还有就是发布一些，比如说二进三或者是PNDA/PIND的一个问题清单。
答：如何有效的沟通交流，其实问题清单就是我们的指导原则，只是没有具体进行区分。考虑国内创新药起步时间不长，经验有限，我们就刻意的把它按不同阶段做了三个指导原则。我觉得如果能做到有效沟通，一个方面是审评的力量有限，企业需要按照自已的资源进行分配，好比做一个调研，派一个刚刚入职的毕业生去做，还是让一位有经验的人员去，结果是不同的。说实话，在很短的时间里，审评员要能抓准问题，而且要给到一个合理的建议，这是对我们的要求。反过来说，申请人是不是也要培养自己的能力。新药的主人是申请人，你肯定是对自已的药最清楚的，而不是CDE， 如果连你也不清楚这其中的问题，好像这个不太好的。所以申请人要整合团队各方面的力量，对照我们的技术要求，去梳理一下沟通交流会中需要交流的问题，我想一场有效沟通会是双方共同努力的结果。
问题18：改良型新药，目前有一些策略是做前药，那么在做前药的时候，是否可以采购已经上市批准的原料药，经过一步合成路线，采用这样一种申报策略是否可行？
答：第改良新做前药，从原料药合成角度，我们不反对，就是采用已经上市的批准或者有登记号，而且状态是A的前药做起，这个是可以这么去做。但是这个类型的改良新，它是否有临床优势，这个临床优势可能是要考虑的问题，而不是为了改良新而改良，这其中投放的研发资源和时间还是挺多的。
问题19：关于IND阶段无菌制剂，要求提供无菌保障措施，对于临床样品生产车间，比如说是否已经通过GMP保证，是不是尺度上会有所不同？比如说培养基模拟灌装是否要做？产品的无菌验证是否必须要做？
答：关于无菌保证措施，企业是否一定要做无菌验证。我们会关注企业是不是首次做注射制剂或无菌制剂。如果以前从来没有生产过无菌制剂，那我们觉得这个企业是第一次还是要做无菌相关的保障验证；如果企业曾经有做过无菌制剂，后面的临床样品不做无菌验证，但需要有前面的数据作为依据，这是可以接受的。
企业9: 关于眼科料创新药和同位素类创新药的相关问题
问题20: 我们有个一类眼科创新药，关于分段生产和起始物料的指认。该品种起始物料来源于羊毛脂。第一次申报IND时，起始物料的描述是经过分离，纯化，然后精制得到。现在根据ICHQ11，起始物料会前延到羊毛脂，我们查到在原辅料的登记平台上有一个辅料药用级别A状态的羊毛脂。我们以它为工艺起点，经过皂化提取，得到羊毛甾醇粗品。这个粗品后面的纯化会在我们企业车间可以顺利生产。但这个羊毛脂的处理涉及到很多环保方面，会有大量的水洗。所以我们计划把羊毛脂至羊毛甾醇粗品这一步放到另外一个企业，也是一个GMP车间去生产。这些计划是基于我们企业自已的一个注册判断，同时也结合老师提到的分段生产，想问问是否可行？这个羊毛脂，它是动物种属，我们跟辅料厂家有沟通，他们采购的工业级羊毛脂是进口所得的，有这个海关的进口证明，还有动物检疫的证明，但是厂家也没办法去追溯这个辅料的动物种属。鉴于我们的工艺，会分离纯化得到单体，后续会结合质量控制和病毒检测，我们也会做相应的研究。动物种属溯源的工作，是不是仅提供这些证明文件就可以？
答：涉及到生产，两个产地都能做到GMP，这个是最好的。但是我觉得如果涉及到一些像胆酸的一些口服固体制剂，涉及到猪来源，还有病毒致敏，我们肯定是需要一些研究。像羊毛脂到羊毛甾醇。羊毛脂中的成分特别多，到这个成分相对单一的过程里面，我们其实不仅是控制一个羊毛甾醇的含量，比如到99%，杂质是多少就可以了。这个生产过程中为什么要在GMP条件下要求，就是要把保证这个生产条件是在确定的纯化步骤中，能够有效的去除每一步中的杂质，一步步它的纯度越来越高，这个需要通过研究来证明，每一步纯化去除了什么杂质，每一步的中控过程是什么？这是要一步步研究下来的，而不是说只给我们一个报告书，说最后纯度可以99%就可以了，这个是不行的。所以现在审评更多的是关注这个过程纯化，逐步的研究和最后的控制，而不是只关注最后一步检验报告。然后，即使是进口的原料，将来如果我们需要追溯动物种属，这个很大概率是需要的，包括病毒的灭活。
问题21: 一类新药是个氘代化合物，苯环上有四个位置的氘代，这个化合物的完全氘代非常困难，对于这种情况，是不是可以像抗生素或者是顺反异构体，它的氘代原理就是说通过氘代来延长药物半衰期，从而改善体内的有效期。化合物的氘代率需要控制到什么程度比较合适？
答：关于氘代化合物，这个氘代的最终来源是什么？
补充：是氘代水。
答：那氘代位置是在什么地方？
补充：这个化合物有4个氘代，我们认为第一和第二的氘代是非常完全的，第三和第四的氘代不完全，可能有一些不完全氘代的残留。
答：氘代率，如果不存在一些氘代不完全的情况，必须得通过一个相关研究证明这个氘代不完全的位置在哪，然后氘代率如果是下降的，下降到什么程度。通常来说，如果是使用氘代水进行氘代，氘代率是可以达到比较高水平的。当然，氘代物化合物和非氘代化合物相比，非氘代的产品也是一个上市产品，安全性方面的担忧倒不是特别大。但从这个氘代产品普遍质量控制来看，氘代率还是要达到一个行业的平均水平，通常根据我们经验，99%以上。这个数字不是说作为制定限度的依据，是要根据你的工艺实际水平，尽可能提高这个氘代率。
另外老师补充：现在氘代药物越来越多，第一、氘代率不能太低；第二、氘代步骤，尽量要在GMP步骤中进行控制的，委托外边去做氘代，可能不是特别可靠。第三、就是关键，这个氘代化合物的杂质，我们要在标准中进行控制。第四、刚刚提到的氘代的位置还不确认，就没有办法回答了。因为大家知道化学一类药的结构都是明确的。氘代药物是按新药来批的，虽然是和那个已经上市的新药结构一样，但是因为有氘代所以就是一个新药。而且我们看到就是因为这一个改变，不管是半衰期或者是分布就会有比较大的变化。所以从这个角度来讲，氘代的位置是要明确的，不能说不能确定哪个位置被氘代。那这个药物在做临床药理和临床试验中，结果是会不同的。这个是不对的，氘代位置必须确认。
企业补充：我刚才没表达的清楚，化合物的苯环上，氘代的4个位置是很清楚的。现在想问的是如果氘代率做不到99%的情况下，但是我们有充分的研究，也有用LCMS和核磁分别对结构进行确认研究，假如第一氘代位置，通过工艺控制，可以做到残留1%，第二氘代位置做到2%的残留，第三和第四的氘代位置可以做到5%的残留。我们能把它控制在一定范围，质量控制好，安全性也没有问题。
答：刚刚说的比较明确，对于一类创新药，首先是结构和疗效，技术上的要求非常明确。首先氘水，它的成本大概十万美元一公斤，这是一个非常贵的物料，氘代率是否完全其实是一个成本问题。然后氘代化合物在体内代谢，氘代地方的键能增大，使它更难断裂，这种情况一方面可以延长药物的作用时间，另一方面可以减少键断裂之后生成的一些有毒性的代谢产物。氘代工艺是要看氘代目的，是要氘代一三位还是一二位。第三个位置的氘代可能很困难，最终目的就是达到一个什么样效果。如果每批做出来的氘代地方都不一样，或者氘代率都不一样，那你怎么证明体内的氘代产物的毒性是一样的。还有一个，同位素药物，与非同位素药物，在结构上只是同位素不同，但在液相上是分不开的，怎么能单独控制质量。所以氘代率考量，第一个是起点的控制，然后是一个工艺终点的控制。
问题22:临床实验期间的变更，根据创新药临床试验期间变更指导原则，作为研究主体，就是申请人判断，比如说不影响安全性和科学性，按照那个指导原则。比如说原料药的灭菌工艺，我们可能要改进，这个变更肯定属于重大变更，我们自己判断觉得对安全性没有影响，是否必须要去报这个补充申请。如果不报补充申请，后续的合规性上面是否会有风险？
答：临床试验期间的变更指南是一个技术指导原则，指南的第二章节和第三章有明确提到，是要根据这个变更的评估来分类变更的种类，然后根据指南的要求，去开展变更相关研究工作，如果可能影响到受试者的安全性。应该要报补充申请。并不是说重大变更就一定要报补充申请，还是基于它的安全性影响评估，按照指南去做相对详细的研究，不影响安全性的话，研究放到年报中。
