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嘉峪检测网 2023-07-26 09:49
前言
笔者将在本文为各位读者介绍并对比欧美中日各国药监机构对DMF管理的审评审批制度。
适用范围：
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原辅包登记（DMF） |
化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器（境内和境外生产的）。 |
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美国DMF |
Type I：生产场地，设备设施和操作规程和人员*；Type II：原料药，原料药中间体，生产原料以及制剂；Type III：包装材料；Type IV：赋形剂，着色剂，香料或生产中使用的物料Type V：FDA可接受的参考信息 |
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欧洲CEP |
已收录于欧洲药典的原料药和辅料，种类：1. Chemical CEP（包括化学合成类和微生物发酵类）；2. Herbal CEP；3. TSE CEP；4. Combined CEP。 |
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欧洲ASMF |
适用新原料药以及现有原料药，但不适用于生物制品。 |
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日本MF |
1) 原料药，中间体和制剂物料（用于OTC的原料药，中间体和制剂物料不适用）；2) 新辅料和具有不同配比的预混辅料；3) 医疗器械的物料；4) 包装材料。 |
备注：*：DMF Type I已被取消。
申请人：
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原辅包登记（DMF） |
境外：持有人； 境内：生产商（境内原辅包不允许委托生产） |
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美国DMF |
无特殊要求 |
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欧洲CEP |
无特殊要求 |
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欧洲ASMF |
无特殊要求 |
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日本MF |
生产商（分包装和委托生产商不得作为申请人） |
是否需要当地代理机构：
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原辅包登记（DMF） |
境外申请人需指定中国境内的企业法人作为注册代理。 |
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美国DMF |
不需要； 但为方便沟通，FDA建议境外持有人指定美国代理。 |
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欧洲CEP |
不需要 |
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欧洲ASMF |
不需要 |
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日本MF |
需制定日本国内代理； 代理需在日本有住所，精通相关业务和法规知识，会日语。 |
单独审评还是关联审评：
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原辅包登记（DMF） |
仿制境内已上市药品所用化学原料药的，可单独审评； 其余情况需关联审评。 |
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美国DMF |
关联审评 |
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欧洲CEP |
单独审评 |
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欧洲ASMF |
关联审评 |
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日本MF |
关联审评 |
审评流程：
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原辅包登记（DMF） |
化学原料药：1. 形式审查（5个工作日）结果：通过的，出具受理通知书、缴费通知书和检验通知书；平台公示，状态为“I”； 不通过的，出具补正通知书或不予受理通知书； 若被要求补正，持有人需在30个工作日内完成补正。 2. 技术审评（200个工作日+ 审评时限延长1/3（若发补））审评前提：NDA/ANDA/BLA等被受理（对于关联审评审批的原料药）。结果：若存在技术缺陷，出具补充资料通知书； 若发补，持有人需在80个工作日内完成发补回复。 3. 综合评价结果：通过的，核发批准通知书，平台登记状态由“I”变“A”； 不通过的，出具不予批准通知书，平台登记状态不变。 辅料和包装材料：1. 形式审查（5个工作日）结果：通过的，出具受理通知书；平台公示，状态为“I”； 不通过的，出具补正通知书或不予受理通知书。 2. 技术审评（200个工作日+ 审评时限延长1/3（若发补））审评前提：NDA/ANDA/BLA等被受理。结果：若存在技术缺陷，出具补充资料通知书。3. 综合评价结果：通过的，平台登记状态由“I”变“A”； 不通过的，平台登记状态不变。 |
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美国DMF |
行政审评（2-3周）：结果：通过的，发Acknowledgement letter；在DMF List上公布，状态为Active (A)； 不通过的，发缺陷信。 CA审评（约60天）：审评前提：DMF状态为active，并已缴费。结果：通过的，公布在CA清单上，可被ANDA索引； 不通过的，发incomplete comments letter。 技术审评：审评前提：被ANDA索引。周期：一般是会在ANDA递交之后6个月左右来缺陷，包括CR和IR。结果：对于原料药Type II DMF，通过审评的，颁发First Adequate Letter或No Further Comment Letter。 |
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欧洲CEP |
不同的CEP类型的审评时限不同，以化学原料药为例：1）递交后，5个工作日内发出接收函和缴费信息；2）首轮审评时限为115个工作日；根据申报资料情况，可能一次性获批、1-2轮发补回复后获批或被拒绝；3）第一轮发补回复以及审评时限分别为180个日历日和92个工作日；4）第二轮发补回复以及审评时限分别为90个日历日和92个工作日；5）此外，对于澄清性发补，其回复以及审评时限分别为30个日历日和23个工作日。结果：通过的，颁发CEP证书。 |
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欧洲ASMF |
与制剂共同审评审批，因此审评程序与制剂同步，以CP程序为例：1）首轮发补(D120)：CHMP提出发补意见进入停钟期。回复时间为3-6月。递交回复后，审评开钟（D121）；2）二轮发补(D180)：CHMP更新发补意见进入停钟期。回复时间为1-3月。递交回复后，审评开钟（D181）；3）审评结束 (D210)：CHMP给出审评结论。 |
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日本MF |
1） 申请Business Number；2） 申请生产场地认证，审评时间通常为5个月；3） 递交MF申请，开展完整性审评。通过的，颁发MF注册证；4） 递交制剂申请，触发MF技术审评和GMP检查。 |
缴费：
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原辅包登记（DMF） |
化学原料药需缴费，辅料和包装材料无需缴费。 |
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美国DMF |
用于支持ANDA的Type II DMF需缴费。 |
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欧洲CEP |
需缴费 |
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欧洲ASMF |
基于审评程序以及审评国家而定，如CP程序不收费。 |
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日本MF |
申请生产场地认证需缴费； MF注册不收费； MF技术审核和GMP检查需缴费。 |
批准证书：
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原辅包登记（DMF） |
化学原料药：《化学原料药上市申请批准通知书》，平台状态变更为“A”； 辅料和包装材料：无批准证书，但平台状态会变更为“A”。 |
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美国DMF |
无批准证书，只有信函，如NFC Letter和FA Letter。 |
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欧洲CEP |
Certificate of suitability to the Monographs of the European Pharmacopoeia |
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欧洲ASMF |
只有通知函，无证书。 |
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日本MF |
MF注册证 |
变更管理：
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原辅包登记（DMF） |
分为重大变更、中等变更和微小变更：
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美国DMF |
无变更分类。
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欧洲CEP |
分为Major，Minor，IN以及AN类变更：
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欧洲ASMF |
根据对制剂的影响，可分为Type II（重大变更）和Type I，Type I又细分为Type IA（微小变更）和Type IB（中等变更）：
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日本MF |
分为轻微变更，中等变更和重大变更。变更前，应与制剂持有人就变更前后质量等同性进行沟通，评估变更风险级别。
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年报管理：
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原辅包登记（DMF） |
状态为A的，应每年递交年报；微小变更可通过年报递交*。 |
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美国DMF |
应每年递交年报；年报中不应包含任何变更。 |
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欧洲CEP |
无要求 |
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欧洲ASMF |
无要求 |
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日本MF |
无要求 |
备注：*：目前CDE尚未公布关于DMF年报的明确指导原则。
触发GMP核查的条件：
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原辅包登记（DMF） |
基于品种因素和研发生产主体合规因素进行风险评估：
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美国DMF |
1）关联的制剂申请进入技术审评阶段；2）美国市场发现有原料药上市销售；3）发现已上市原料药有重大质量问题，或产品风险较大；4）在美国进行了工厂注册 |
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欧洲CEP |
根据产品性质，风险等因素抽查。 |
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欧洲ASMF |
一般在关联制剂第一轮发补时检查。 |
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日本MF |
1）关联的制剂申请进入技术审评阶段；2）原料药MF检查；3）生产场地5年再认证阶段 |
来源：注册圈
