泡沫剂（foam）是指将预发泡处方（pre-foam formulation, PFF）灌装到加压容器或者非加压容器后将内容物呈泡沫状喷出一类药物制剂，前者需要填充抛射剂才能形成在喷出后形成泡沫，因此又称“泡沫气雾剂”（foam aerosol），目前国内外上市的药用泡沫剂基本都属于这一类型。
根据处方中是否含水可将泡沫剂分为含水泡沫剂（water-containing foam）和无水泡沫剂（water-free foam），其中含水泡沫剂主要包括乳剂型泡沫剂、水醇型泡沫剂，无水泡沫剂包括油泡沫剂、软膏型泡沫剂、糖泡沫剂等。
油泡沫剂（oil foam）是指预发泡处方（PFF，即灌装到加压容器和充填抛射剂前预先制备的可发泡组合物）主要由液态油组成的一类泡沫气雾剂。
油泡沫剂的制剂开发主要有以下挑战：
①与含水泡沫剂相比，由于油泡沫剂中不含水，处方中含有大量疏水性辅料，因此发泡的难度大，产生的泡沫一般不易稳定；
②为形成稳定的泡沫，通常需要使用较多的表面活性剂，但是如果大量或长期接触表面活性剂可能对皮肤产生不利影响，且有些药物与表面活性剂存在配伍禁忌；
③由于油泡沫剂主要组分是油性疏水辅料，因此泡沫涂布后会产生一定的油腻感。
油泡沫剂的优点也是显而易见的：
①由于处方中不含水，且在整个产品使用期间内容物都被加压密闭容器与外界环境隔绝，因此对水敏感的药物、易被水解的酯类或酰胺类药物、对自由基攻击或氧化反应敏感的药物以及对特定pH值敏感的药物，开发成油泡沫剂有利于提高这些药物的稳定性；
②油泡沫剂中的油性疏水辅料可通过其润肤和保湿特性来减轻皮肤干燥和缓解皮肤炎症，也可减少水分蒸发来增加皮肤的水合作用；
③由于微生物需要水才能生长和繁殖，因此油泡沫剂可防止储存期间细菌、霉菌和真菌的生长，无需添加防腐剂；
④由于泡沫的密度小，对炎症黏膜的化学刺激和物理刺激性小，吸附性强，较其它传统外用制剂（如油脂性基质的软膏剂等）更容易涂布于患处，因此患者使用的顺应性好。
2. 盐酸米诺环素油泡沫剂处方设计及泡沫形成原理
寻常痤疮（Acne Vulgaris）是一种以开放性或闭合性粉刺和炎性病变为显著特征的慢性炎症性皮肤疾病，包括丘疹、脓疱及结节。寻常痤疮与皮脂分泌过多、痤疮丙酸杆菌等毛囊微生物增殖、毛囊角化过度以及局部炎症反应等机制相关，是一种常见的皮肤疾病，可发生在各个年龄段，尤其多发于青春期，其可能导致生理及心理疾病，如永久性瘢痕、不良的自我形象和低自尊等，给患者的身心健康带来较大影响。
盐酸米诺环素（Minocycline hydrochloride）属于四环素类广谱抗生素，能够有效抑制痤疮丙酸杆菌（C. acnes），常用于治疗寻常痤疮和玫瑰痤疮等皮肤病。4%盐酸米诺环素泡沫剂（商品名：Amzeeq®）是由Foamix（现已更名为VYNE Therapeutics Inc.）开发的一款外用盐酸米诺环素油泡沫制剂，于2019年10月18日被美国FDA批准用于9岁及以上儿童和成人患者的非结节性中度至重度寻常痤疮炎症性病变的局部治疗。该产品是首款获得FDA批准的盐酸米诺环素局部外用制剂，在此之前盐酸米诺环素仅有片剂或胶囊剂型，口服后可产生眩晕、耳鸣、共济失调伴恶心、呕吐等前庭功能紊乱以及皮肤色素沉着等不良反应，开发盐酸米诺环素的外用制剂有利于减少全身给药的毒副作用。
但是盐酸米诺环素在水以及一些质子性溶剂（如甘油、丙二醇、聚乙二醇等）中会出现显著的降解，在许多常用的聚合物（如黄原胶、泊洛沙姆、卡波姆和甲基纤维素等），以及常用的表面活性剂（如吐温、司盘、聚氧烷基酯类表面活性剂和羊毛脂基表面活性剂）中也均不稳定。除此之外，盐酸米诺环素还对光和氧敏感。因此盐酸米诺环素外用制剂的开发存在极大的挑战。经过一系列的努力，Foamix公司最终采用油泡沫剂的技术路线，开发出一种无水、无表面活性剂的盐酸米诺环素油泡沫剂。
根据公开的相关专利资料，盐酸米诺环素泡沫剂（Amzeeq®）的处方组成如表1所示：
从上述处方列表中可以看到，Amzeeq®处方中的油相，即大豆油、椰子油、轻质矿物油和环甲硅油的占比达到了惊人的80%以上。这是因为研究表明，盐酸米诺环素虽然在非极性溶剂中的溶解度低，但稳定性明显提高，因此研发人员选择了将盐酸米诺环素混悬在疏水油性介质中，同时也能够限制药物与处方中其它的处方发生相互作用。大豆油和椰子油为植物油，对皮肤有封闭（occlusive）效应，减少经皮水分流失（TEWL），保持皮肤湿润，增强皮肤的屏障作用，且有一定的抗菌作用。轻质矿物油（也称液体石蜡）为矿物油，是一种常用的润肤剂（emollient），可以通过减少TEWL而增强皮肤的屏障作用。环甲硅油是一种具有挥发性的硅油，它的加入可以减少处方中大量油性成分带来的油腻肤感。
值得注意的是，在该处方中盐酸米诺环素是经过微粉化的，这主要基于如下考量：
①微粉化的药物更容易进入毛囊皮脂腺单位（pilosebaceous unit，PSU），将活性成分输送到目标部位；
②将盐酸米诺环素微粉化后能提高药物的光稳定性；
③避免涂布于皮肤后产生颗粒感；
④有助于使药物在处方中分散均匀；
⑤防止过大颗粒堵塞促动器阀门。
由于处方中不含水，因此很多常规的表面活性剂都无法发挥起泡作用，且如前所述盐酸米诺环素在很多常规的表面活性剂中不稳定，而且处方中还使用了大量的油。我们知道单纯的油是无法形成泡沫的，因此如何使处方发泡是该开发产品时面临的又一个重大挑战。制剂研发人员的解决方法是向油中加入高级脂肪醇和高级脂肪酸。
其原理是制备过程中升温至较高的温度使高级脂肪醇和高级脂肪酸溶解在油中，形成均相的溶液（但此时引入空气不能产生泡沫，因为高级脂肪醇和脂肪酸此时以分子状态溶解，而且它们都不是常规意义上的表面活性剂，没有表面活性），然后冷却降温，使温度降至溶解度边界（solubility boundary/solubility limit）以下，此时高级脂肪醇和脂肪酸在溶液中过饱和，开始成核长大形成晶体，形成了二相体系，借助抛射剂汽化入引入空气后，这些高级脂肪醇和高级脂肪酸晶体颗粒（crystalline particle）吸附在空气-油界面，从而形成并稳定泡沫。
除制备工艺外，影响油泡沫形成的因素还包括高级脂肪醇和高级脂肪酸的种类以及两者的比例、油与高级脂肪醇+高级脂肪酸的比例。最终，制剂研发人员以泡沫外观评级、塌陷时间、泡沫密度、泡沫大小和预发泡处方粘度等评价指标对上述因素进行筛选优化，选择了鲸蜡硬脂醇、豆蔻醇、硬脂醇和山嵛醇作为高级脂肪醇，硬脂酸为高级脂肪酸，并确定了各成分合适的比例。
白蜡和氢化蓖麻油为蜡类辅料，它们单独使用均不能形成质量良好的泡沫，但是与高级脂肪醇和高级脂肪酸合用后能够改善泡沫的质量，起到协同作用，此外蜡类辅料还有可减少皮肤经皮水分流失，也能够改善泡沫涂布于皮肤后的肤感。
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