摘要
国际上主要药品监管机构均发布了基于生物药剂学分类系统(BCS) 的生物等效性豁免相关指导原则，但具体技术要求并不完全相同。2019 年11 月，国际人用药品注册技术协调会( ICH) 发布新指导原则《M9:基于生物药剂学分类系统的生物等效性豁免》，对药物的生物药剂学分类和相关生物等效性研究豁免提出统一技术要求。本文介绍ICH M9 指导原则的主要技术要求，期望对我国基于BCS 的生物等效性豁免相关研究有所帮助。
关键词
生物药剂学分类系统;生物等效性豁免;生物等效性;国际人用药品注册技术协调会
正文
国际上主要药品监管机构均发布了基于生物药剂学分类系统(BCS)的生物等效性豁免相关指导原则，但具体技术要求并不完全相同。近期，国际人用药品注册技术协调会( ICH) 发布新指导原则《M9:基于生物药剂学分类系统的生物等效性豁免(BiopharmaceuticsClassification System － based Biowaivers)》( 以下简称“M9 指导原则”)，对药物的生物药剂学分类和相应生物等效性研究豁免提出统一技术要求。本文介绍该指导原则的发展过程和主要技术要求，以期对我国基于BCS 的生物等效性豁免相关研究有所裨益。
1、发展过程
BCS 由AMIDON 等［1］于1995 年提出，将药物按照其水溶性和肠道渗透性分为4 类:Ⅰ类(高溶解性、高渗透性)、Ⅱ类( 低溶解性、高渗透性)、Ⅲ类( 高溶解性、低渗透性)和Ⅳ类( 低溶解性、低渗透性)，用以预测药物的口服吸收。此后，美国食品药品管理局(FDA)、欧洲药品管理局( EMA)、世界卫生组织(WHO)、我国国家药品监督管理局(NMPA)等均发布各自的指导原则，允许普通口服固体制剂基于BCS 在特定条件下豁免人体生物等效性研究，即基于BCS 的生物等效性豁免［2 － 4］。
其基本原理是，药物的口服吸收取决于其在胃肠道的溶解性/溶出度和渗透性，如果相同药物活性成份在整个胃肠道环境中具有相同的浓度－ 时间曲线，且辅料不影响吸收过程/渗透性，则其吸收程度和吸收速度也应相同［5］。国际上，虽然各监管机构基于BCS 的生物等效性豁免均采用相同的基本原理，但具体技术要求并不完全相同［3，5 － 6］。
ICH 是一个国际性非盈利组织，致力于推动药品注册技术要求的国际统一，促进安全、有效、高质量药品的开发和上市( ICH 网站:https: / /www. ich. org /)。NMPA 于2017 年6 月成为该组织成员。该组织协调其监管机构和行业成员，建立统一的技术指导原则，其成员均予以采纳。
ICH M9 指导原则的起草工作于2016 年10 月启动，旨在对药物的生物药剂学分类和相关生物等效性研究豁免提出统一技术要求［7］。其专家工作组由来自包括NMPA 在内的19 个监管机构、行业协会和国际组织的共29 名专家组成。
M9 指导原则于2019 年11 月正式发布［8］，由正文5 个章节( 前言、药物活性成份的生物药剂学分类、药物制剂基于BCS 的生物等效性豁免要求、资料要求、术语表) 和2 个附录(Caco － 2细胞渗透性测定方法的相关考虑、关于评价辅料差异的更多信息)组成。
与之同时发布的问答文件对该指导原则中部分问题作了进一步说明［9］。目前，M9 指导原则已进入ICH 程序的第5 阶段，即实施阶段，后续将由ICH 区域内各监管机构按其行政程序予以实施。
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2、基于BCS 的生物等效性豁免适用范围
2 M9 指导原则指出，基于BCS 的生物等效性豁免可用于证明人体生物等效性，其应用可能包括不同研发阶段和商业化产品间的比较、上市后变更、符合当地法规的仿制药申请等。基于BCS 的生物等效性豁免仅适用于全身作用的普通口服固体剂型或混悬剂。窄治疗指数的药物制剂不适用该豁免方法。固定剂量复方制剂可适用该豁免方法，前提是其全部活性成份均符合指导原则相关标准。
3、药物活性成份的生物药剂学分类
M9 指导原则要求，对于基于BCS 的生物等效性豁免，药物活性成份应具有高溶解性且具有高渗透性(BCS Ⅰ类) 或低渗透性(BCS Ⅲ类)，受试制剂和参比制剂的活性成份应完全相同。
若受试制剂和参比制剂活性成份的盐型不同，但均属于BCS Ⅰ类，也可能适用该豁免方法。但若受试制剂活性成份与参比制剂相比，存在酯、醚、异构体、异构体混合物、复合物或衍生物的不同，则不适用该豁免方法。
3. 1 溶解性
M9 指导原则要求，如果单次治疗的最高剂量在37 ± 1 ℃ 下完全溶于不超过250 mL 的pH 范围在1. 2 ～ 6. 8的水性介质中，则认为该药物活性成份具有高溶解性。若单次治疗的最高剂量不符合此标准，但参比制剂的最高规格在上述条件下完全溶解，在提交额外支持数据的前提下，也可适用基于BCS 的生物等效性豁免。例如，在涵盖单次治疗最高剂量的剂量范围内证明线性药代动力学(即AUC 和Cmax)。
申请人应通过试验使用至少3 种缓冲液确定药物活性成份的溶解度，包括pH 1. 2、pH 4. 5 和pH 6. 8。此外，若药物活性成份的最低溶解度所对应的pH 在上述指定pH 范围内，则应评价该pH 下的溶解度。
可使用摇瓶法或其他方法开展平衡溶解度试验，也可以考虑其他溶解度试验，例如，在250 mL 体积中考察单次治疗的最高剂量能否完全溶解。应采用经适当验证的试验方法和药典介质，在每种溶解条件/pH下至少平行测定3 个样本。药物活性成份的溶解性将以pH 1. 2 ～6. 8 范围内测得的最低溶解度计算。
关于文献数据，M9 指导原则指出，除试验数据外，也可提供文献数据来证明和支持溶解性分类，需注意的是，同行评议论文可能缺少必要的试验细节，导致无法评价研究质量。同时，该指导原则的问答文件中进一步说明，应提交试验数据确定药物活性成份的溶解性，可提交文献数据作为进一步支持。
3. 2 渗透性
M9 指导原则要求，应优先选择人体药代动力学研究的吸收程度数据来确定渗透性，例如，绝对生物利用度或物质平衡数据。如果绝对生物利用度≥85%，则认为具有高渗透性。
或者，如果≥85%的给药剂量在尿中以原型药物回收，或以原型药物、1 相氧化代谢物和2 相结合代谢物的总和回收，也认为具有高渗透性。有可能接受公开文献中的人体数据(例如产品信息和生物利用度研究)，需注意的是，同行评议论文可能缺少必要的试验细节，导致无法评价研究质量。
该指导原则指出，也可采用经验证和标准化的体外Caco － 2 细胞方法评价渗透性。若采用该方法，应证明渗透性不依赖于主动转运。并且，Caco － 2 渗透性测定结果应与已知的人体药代动力学数据一同分析讨论。
此外，M9 指导原则要求，若使用物质平衡研究(除非≥85%的给药剂量在尿中以原型药物回收) 或体外Caco － 2 研究来证明或支持高渗透性，应额外提供药物的胃肠道稳定性数据。若药物存在显著降解( ＞ 10%)，则无法认为其具有高渗透性。
4、药物制剂基于BCS 的生物等效性豁免要求
M9 指导原则要求，对于基于BCS 的生物等效性豁免，药物活性成份应符合溶解性和渗透性标准(BCSⅠ类和Ⅲ类)，同时药物制剂应是全身作用的普通口服剂型，且剂型和规格与参比制剂相同。
即，不同剂型或不同规格的制剂间不适用该豁免方法。该指导原则的问答文件进一步解释，即使相同的药物活性成份，剂型差异也会影响其体内行为，从而可能增加错判生物等效性结论的风险。无包衣片剂和非功能性包衣片剂视为相同剂型，而片剂和胶囊视为不同剂型。
该指导原则指出，具有颊粘膜或舌下吸收的药物制剂不适用基于BCS 的生物等效性豁免。此外，该豁免方法仅适用于含水的给药方式。如果某一制剂除含水的给药方式外，也包括无水的给药方式( 例如口崩片)，则应开展无水给药的生物等效性研究。
4. 1 辅料
M9 指导原则指出，理想情况下，受试制剂的处方组成应与参比制剂相同。若存在差异，则应根据药物性质和辅料作用来评价其可能对药物体内吸收的影响。可能影响吸收的辅料包括糖醇( 例如甘露醇、山梨醇)和表面活性剂(例如十二烷基硫酸钠) 等，应在产品开发过程中予以关注，将此类辅料的差异控制在最小程度。
该指导原则要求，对于基于BCS 的生物等效性豁免，申请人应采用基于机制和风险的评价方法，证明受试制剂与参比制剂存在的辅料差异不会影响药物活性成份的吸收特征，即吸收速度和吸收程度。
BCS Ⅰ类药物的吸收不存在溶解性或渗透性限制。因此，对于辅料影响吸收的风险，BCS Ⅰ类药物通常比其他BCS 分类要低。对于BCS Ⅰ类药物，允许辅料存在种类和用量差异，但可能影响吸收的辅料应种类相同且用量相似，即用量在参比制剂辅料用量的± 10%范围内(包括单个辅料及可能影响吸收的所有辅料的差异总和)。
与BCS Ⅰ类药物相比，BCS Ⅲ类药物渗透性不高，且可能存在部位特异性的吸收，辅料可通过更多途径影响其吸收。对于BCS Ⅲ类药物，要求所有辅料应种类相同且用量相似( 薄膜包衣或胶囊壳辅料除外)。
若着色剂和矫味剂在处方中占非常小量，可允许其存在差异。BCS Ⅲ类药物制剂辅料用量相似的推荐标准详见表1。对于用量相似而言，BCS Ⅲ类药物制剂的辅料差异不应超出表中目标值。
4. 2 体外溶出
M9 指导原则要求，对于基于BCS 的生物等效性豁免，应采用1 批能代表拟定商业生产过程的受试制剂与参比制剂进行体外溶出曲线比较。通常受试制剂应来自不少于商业生产规模1 /10 或100000 个制剂单位的批次，以较大者为准。应采用药典装置，使用表2 中的试验条件测定溶出曲线。
对于BCS Ⅰ类药物基于BCS 的生物等效性豁免，在全部规定条件下，受试制剂和参比制剂均应具有非常快速(≤15 分钟内平均溶出百分比≥85%) 的体外溶出，或快速(≤30 分钟内平均溶出百分比≥85%)且相似的体外溶出。
若一种制剂为非常快速溶出，而另一种为快速溶出，则应证明溶出曲线的相似性。对于BCS Ⅲ类药物基于BCS 的生物等效性豁免，在规定条件下，受试制剂和参比制剂均应具有非常快速的体外溶出。
应使用相似因子f2 比较溶出曲线的相似性。若f2 值≥50，则认为两条溶出曲线具有相似性。若受试制剂和参比制剂均在15 分钟内溶出不少于85%的药物标示量，则认为溶出曲线具有相似性，不必进行f2法比较。
此外，M9 指导原则中明确指出，对于非单一规格的药物制剂，每个规格应开展独立的生物等效性豁免评价，即受试制剂和参比制剂应在每个规格均进行溶出曲线比较。同时，该指导原则的问答文件中进一步说明，某个规格的生物等效性豁免不能外推至其他规格，以避免可能的误差传递。
5、申报
5资料要求M9 指导原则要求，申请人应提供受试制剂及其活性成份完整的关键质量属性信息，以及尽可能多的参比制剂信息。应提供全部研究方案和报告，并详述经验证的试验方法。应提供受试制剂与参比制剂所有辅料的种类差异，如适用，还应提供辅料的用量差异等。
6、讨论
作为一种科学的替代人体生物等效性研究的体外评价方法，基于BCS 的生物等效性豁免已得到国际主要药品监管机构的广泛接受。该方法可避免在人体进行不必要的临床试验，减少受试者的无益暴露，同时减少研发成本，加快研发速度，在仿制药和创新药研发进程中均发挥重要作用［2，3，6］。
在我国，为规范仿制药质量和疗效一致性评价工作(以下简称“一致性评价”)，NMPA 于2016 年5 月发布《人体生物等效性试验豁免指导原则》［4］，首次明确了基于BCS 的生物等效性豁免的具体评价标准。
此后，NMPA 分别于2018 年5 月和2018 年12 月发布《可豁免或简化人体生物等效性(BE) 试验品种》［10］和《可豁免或简化人体生物等效性(BE) 试验品种(第二批)》［11］，其中有22 个品种可基于BCS 申请豁免人体生物等效性研究。
目前，在药品注册申请的技术审评中，已有基于BCS 豁免人体生物等效性研究的案例。但仍需注意的是，基于BCS 的生物等效性豁免虽然基本原理较为简单，实际操作却较为复杂。该豁免方法不仅对试验条件要求较高，而且对申报资料的完整性要求严格［12］。
因此，建议药品注册申请人在提出基于BCS的生物等效性豁免前，能按照相关指导原则的技术要求，从溶解性、渗透性、体外溶出和辅料等方面，充分评估生物等效性豁免的适用性、科学性和合理性，从而避免影响生物等效性豁免的试验缺陷或数据缺失。
ICH M9 指导原则的发布标志着基于BCS 的生物等效性豁免技术要求已基本达成国际统一。该指导原则有望补充、细化我国现有的生物等效性豁免技术要求，促进仿制药研发，尤其是一致性评价的开展;并可为创新药上市前和上市后变更等的生物等效性豁免提供评价方法。
对ICH 基于BCS 的生物等效性豁免技术要求的深入研究将有助于我国制药行业更全面准确的理解和运用基于BCS 的生物等效性豁免，并为进一步完善相关工作提供借鉴。
参考文献：中国临床药理学杂志第36 卷第8 期2020 年4 月
