《中华人民共和国药典》( 2020 年版) 的实施，加强了对各种药用原辅料、中药材的检验工作; 《药品生产质量管理规范》( 2010 年版) 的实施，加强了对数据真实、完整、可靠的规范要求。信息化引领药品管理现代化，特别是与药品检验密切相关的实验室信息管理系统( LIMS) 、文件管理系统( DMS) 、质量管理系统( QMS) 等进一步规范了检验过程的合规性。GMP 范畴内物料检验全过程和记录的合规性对质量控制( QC) 人员提出了更高的要求。如何合理合规地减轻 QC 人员负担，避免质量管理过度是当前亟待解决的问题。鉴于此，本研究基于充分的风险评估，在符合药典和 GMP 等规范和标准要求的条件下，梳理、分析物料检验豁免的条件，特别是物料检验豁免范畴、原则、放行程序等，并提出相关建议，认为 CNAS 认证对于物料检验豁免的适用条件、合理降低物料重复检验工作有积极意义，进而实现部分情况下物料检验豁免，以期为药品生产企业质量管理工作提供参考依据。
《中华人民共和国药典》( 以下简称 《中国药典》) 2020 年版的实施，加强了对各种药用原辅料、中药材的检验工作。同时基于《药品生产质量管理规范》［1］( GMP，2010 年版) 实施要求，对数据真实、完整、可靠的要求更加规范。信息化引领药品管理现代化［2］，特别是与药品检验密切相关的实验室信息管理系统( LIMS) ［3］、文件管理系统( DMS) ［4］、质量管理系统( QMS) ［5］等进一步规范了检验过程的合规性。GMP 范畴内物料检验全过程和记录的合规性对质量控制( QC) 人员提出了更高的要求。如何合理合规地减轻 QC 人员负担，避免质量管理过度是近些年质量管理人员讨论比较广泛、亟待解决的问题。鉴于此，本研究基于充分的风险评估，在符合药典和 GMP等规范和标准要求的条件下，梳理、分析物料检验豁免的条件，特别是物料检验豁免范畴、原则、放行程序等，并提出相关建议，认为中国合格评定国家认可委员会( CNAS) 认证对于物料检验豁免的适用条件、合理降低物料重复检验工作有积极意义，进而实现部分情况下物料检验豁免，以期为药品生产企业质量管理工作提供参考依据。
1.GMP 中涉及物料检验豁免或免检条款
1. 1原料药 GMP 免检方面
GMP( 2010 年版) 附录 2 第十五条提及如原料药生产企业有供应商审计系统时，供应商的检验报告可以用来替代其它项目的测试; 第十六条提及工艺助剂、有害或有剧毒的原料、其它特殊物料或转移到本企业另一生产场地的物料可以免检…免检应当说明理由并有正式记录; 第十七条提及应当对首次采购的最初三批物料全检合格后，方可对后续批次进行部分项目的检验，但应当定期进行全检。以上都对原料药免检的适用范围和情况进行了说明。
1. 2中药制剂、中药饮片 GMP 免检方面
GMP( 2010 年版) 附录 5 第四十二条明确说明中药材前处理和中药提取的委托生产应当至少符合以下要求: 委托生产的产品放行时，应当查阅中药材和中药饮片检测报告书，确认中药材和中药饮片的质量。该条款为中药材前处理和中药提取的委托生产放行时，产品可免于二次检验进行了说明。GMP( 2010 年版) 附录 6 第五十一条明确说明如中药材、中间产品、待包装产品的检验结果用于中药饮片的质量评价，应经过评估，并制定与中药饮片质量标准相适应的中药材、中间产品质量标准，引用的检验结果应在中药饮片检验报告中注明。此处为中药饮片可以免检的情形进行了阐述。
2.《中国药典》( 2020 年版) 四部涉及物料检验豁免或免检条款
《中国药典》( 2020 年版) ＜ 9202 ＞非无菌产品微生物限度检查指导原则中第九条阐述对于只有原则性要求的制剂( 如部分化学药品的: 丸剂、口服片剂、胶囊剂、颗粒剂) ，应对其被微生物污染的风险进行评估。在保证产品对患者安全的前提下，通过回顾性验证或在线验证积累的微生物污染数据表明每批均符合微生物限度标准的要求，那么可不进行批批检验，但必须保证每批最终产品均符合微生物限度标准规定［6］。该部分对于制剂的微生物检验豁免情形进行了明确的规定。
3.药包材检验豁免条款
《国家药包材标准》( 2015 年版)［7］中曾明确说明，针对标准中“* ”项目的检验规则: 如产品批准注册后，药包材生产、使用企业在原料产地、添加剂、生产工艺等没有变更的情形下，可按标准的要求，进行除“* ”“＊＊”外项目检验; 对于标识“* ”项目可以按照不同产品特性内部确定额外增加周期性检验频次。
4.检验豁免思考
4. 1 检验基本原则
①所有进厂生产物料，都必须制定合法合规的质量标准、检验方法。如生产使用的内包装材料质量标准中，检验项目必须与《国家药包材标准》《药包材进口注册标准》《药包材生产商注册标准》《产品注册申报资料中标准》保持一致，修订质量标准时不得随意减少如“线热膨胀系数”“耐酸性”“耐碱性”等“标记* 号”的检验项目。
②所有进厂生产物料，每一批原则上都必须用规定的检验方法，按标准检验合格，审核放行后才能使用。
③新物料或新供应商物料，在 2 年以内不准要求任何项目的免检。如首次使用或新供应商的内包装材料必须全项目检验，如有不能检验的项目，应委托第三方机构完成检验。不建议直接引用厂家委托第三方检测的报告数据。北京市药品监督管理局有更严格的要求，每年应至少全检 2 批［8］。
④制剂产品( 包括中药制剂与化学药制剂) 生产用的原辅料。原料药不准任何形式的免检。各种辅料中关键质量指标包括含量或主要成分、杂质项目不能免检。如经常使用并且用量大的辅料中，在经过2 ～ 3年使用，评估质量良好、稳定，可以选择性能稳定的指标项目免检，可以采用生产商的数据作为放行依据，也可以定期检验该项目，一般可以考虑 3 个月或最长半年检验一批。
⑤使用的直接接触药品的内包装材料中，一些对产品质量有影响以及保护产品的关键质量指标包括“水蒸气透过量”“氧气透过量”“红外光谱”“溶剂残留量”“澄清度”“易氧化物”等项目，不准免检。
⑥针对现阶段国内玻璃市场现状，作为低/中/高硼硅玻璃的主要鉴别手段，“三氧化二硼”项目可根据玻璃的材质，增加检验周期。如高硼硅玻璃每批均应检验、中硼硅及以下材质的玻璃应适当降低检验频次。
4. 2 物料检验豁免范畴
本研究中“物料检验豁免”泛指以下 3 种情况:①药品制剂生产企业不检测，直接引用原料、辅料等生产商报告数据或生产商委托第三方检测报告数据;②药品制剂生产企业基于风险评估的前提下，降低部分制剂的微生物检验频次( 包括控制菌检查) ; ③使用厂家检测，但降低检测频次，由批批检测变更为每月或每年的周期性检测( 内包装材料质量标准中按《国家药包材标准》标记为“* ”“＊＊”的项目，执行部分检验放行的不属于文中免检的定义) 。
5.物料检验豁免实践
5. 1 物料免检适用范围
对于同一生产企业( 同一个药品生产许可证) 下的生产质量体系，不同场地化验室均需通过 CNAS 认证，或不同场地共用一个化验室; 物料从一个场地转移到另一个场地使用，物料只需进行一次检验合格，放行供使用; 检验豁免时需评估物料转移生产场地时，物料运输过程对产品质量的影响，对于无菌原料药，如已取样物料运输过程完整性无异常，可以豁免;防止再次取样导致的污染。同一集团内部不同企业之间，若具有相同质量管理水平的质量管理体系，如均通过 CNAS 认可［9］，经过风险评估，原料药企业生产的原料直接提供给集团内制剂企业使用时，可以检验豁免。
相同质量管理水平的质量管理体系: 一般指集团化实验室统一管理运行 3 年及以上。
集团化管理子公司独立的实验室，申请认可的子公司实验室数量一般达到 5 个; 集团对子公司实验室有直接管控权力，各级管理职责清晰，有明确的质量考核机制。同时拟检验豁免的实验室双方均需通过CNAS 认可［10，11］。
当集团内共用前处理及提取车间时，需考虑提取物的各质量要素在运输及长时间储存过程中，可能发生的改变，并增加相关检验项目，用于确保物料的质量始终稳定; 经过评估风险可控的，制剂企业根据运输转移情况，制订豁免检验项目。
5. 2 基于供应商审计的免检
对于具有健全供应商审计管理体系的药品生产企业; 原料药生产中，部分物料的质量标准以及检验方法中，有下列情况者，可以考虑对物料或部分项目申请免检。
①工艺助剂、有害或有剧毒的原料、其它特殊物料或转 移 到 本 企 业 另 一 部 门 的 物 料 可 按 照 GMP2010 年版) 附录 2 原料药”要求发起变更，经风险评估后，可执行物料免检。
②不参与主反应的部分溶剂( 如三氯甲烷、甲醇、氨水等) ，可依据“免检原则”要求，执行变更后降低“性状”“鉴别”以外项目的检验周期。但部分物料后续可能会作为其他新品的起始物料，需要至少每年对此类溶剂的用途及免检项目的风险性进行评估，确定降低检验周期的风险。
③非关键质量指标项目; 经常性的稳定的物理参数项目; 有害或有剧毒的项目。
5. 3 微生物限度免检情形
部分非无菌制剂( 如部分化学药品的丸剂、口服片剂、胶囊剂、颗粒剂) ，在对其被微生物污染的风险进行评估后［12，13］。可以通过水活度等方面评估微生物污染的可能性［14］，可以适当降低微生物检验频次，即部分批次微生物检验豁免( 包括控制菌检查) 。在非无菌药品的微生物控制中，其他具有潜在危害的微生物也需要加以关注，这些微生物也有可能在微生物计数或某项控制菌检验过程中被发现。《中国药典》( 2020 年版) 四部通则＜1107＞非无菌药品［15］微生物限度标准中要求需要检查其他具有潜在危害的微生物［16］。
5. 4内包装材料免检情形
内包装材料有下列情况者，可以考虑对物料或部分项目申请免检。
①新物料或新供应商物料，在 2 年以内不准要求任何项目的免检。如首次使用或新供应商的内包装材料必须全项目检验，如有不能检验的项目，各子公司应独立委托第三方机构完成检验。不准直接引用厂家委托第三方检测的报告数据。北京市药品监督管理局有更严格的要求，每年应至少全检 2 批，北京市制药企业需额外关注。
②非无菌制剂( 如中药饮片、配方颗粒) 内包装材料中的各种片材以及药用复合膜、袋在符合上述免检原则的基础上，部分项目可适当降低检验周期;“红外光谱”“水蒸气透过量”“氧气透过量”“易氧化物”“溶剂残留量”应每月至少检验 1 批; “不挥发物”“重金属”应每半年至少检验 1 批。
③对长期使用的供应商提供的固体制剂使用的直接接触药品的内包装材料，如果质量稳定，对检验项目中的一些物理指标项目，可以通过风险评估，适当选择免检项目。
④质量稳定的外包装材料，对检验项目中的一些物理指标项目，比如“外观”“尺寸”“料性”“厚度”“色泽”等项目，可以通过风险评估，适当降低检验周期，但新供应商建议应完成 3 批全检。
5. 5可以引用检验结果情形
部分物料的质量标准以及检验方法中，有下列情况者，可以考虑对物料或部分项目申请免检: 同一集团内部不同的子公司，除 5. 1 所描述的情形外，不允许直接引用其他子公司检验报告用于物料放行，仅当遇到特殊情况时，可允许引用其个别结果，如某原料药公司的原料药“钠含量”项目委托了第三方检验并出具报告书，制剂公司在不具备检验条件时，可直接引用第三方检验报告书的结果用于物料放行。
5. 6 物料免检程序
物料免检均需 执 行 内 部 变 更 控 制 程 序，按 照GMP 开展必要的风险评估。风险评估应至少包括以下内容:
①包含供应商审计情况的评估，供应商必须有 2年以上的供应历史，确保供应商生产质量体系稳定，提供的物料质量稳定。
②应至少完成 3 批物料的全检。
③应针对每一个检测项目对产品质量可能带来的风险进行评估。
④应每年开展一次免检物料的年度风险再评估。
5. 7特殊情形
凡是临时采取免检措施的物料，在出具检验报告放行时，应附上质量管理部门负责人批准的对该物料或部分项目临时采取免检措施的文件，且检验报告书上应明确表述该项目免检放行。
6.免检物料或部分项目免检放行程序要求
①企业质量管理部门应建立所有进厂物料包括原辅料、内外包装材料以及其他规定需要 QC 检验的物料中需要免检物料或免检项目的申请、审核、批准程序的管理文件。
②对于计划免检物料或部分项目免检的物料，都必须执行公司内部已有的正常物料放行的程序，按照文件规定执行放行。
③一个物料所有检验项目全部免检，也必须由化验室对该批物料品名、批号、数量、标签、供应商、生产商、包装情况等信息，进行记录检查和存档，确认无误后，再检查生产商或供应商的检验报告，确认符合标准后，由规定的放行人员进行放行后以供使用。
④如果一个物料的标准中有一个或一个以上的项目免检，物料检验原始记录中相应项目处应注明免检情况( 如引用生产商检验结果) ，与此同时也应在检验报告中对免检项目进行说明。
⑤每年质量管理部门应对免检物料、免检项目进行准确性和有效性的评估，并且考虑或决定第二年是否需要对免检物料或免检项目进行调整。
7.结论
按照 GMP ( 2010 年版) 、《中国药典》( 2020 年版) 、《国家药包材标准》( 2015 年版) 相关要求，基于制药企业内部风险评估，在风险可控的情况下，可以对上述情况中提到的原料药、辅料、内包材、部分非无菌制剂的微生物项目进行检验豁免或部分批次检验豁免; 但对于豁免项目企业需建立定期回顾评估制度，定期对已豁免部分进行分析判断，并针对分析结果进行豁免项目的调整，同时对于地方监管部门，如省级、直辖市药监系统提出的要求，需严格执行。
