内容提要：文章通过了解目前应用纳米材料类医疗器械产品情况，评估应用纳米材料类医疗器械产品的风险并提出相应的控制措施，以掌握目前应用纳米材料类医疗器械产品的风险，探讨提升应用纳米材料类医疗器械产品质量的策略。可知，已上市的应用纳米材料类医疗器械产品应从纳米材料、生产检验过程及人员等方面进行风险评估和质量控制。建议完善应用纳米材料类医疗器械的法规体系建设，加强审评人员和对检查人员专业知识培训及风险识别能力，探索创新监管模式，促进应用纳米材料类医疗器械的高质量发展。
关 键 词：应用纳米材料 医疗器械 风险评估 质量管理 提升策略
纳米是一个尺度（10-9m）。纳米材料是指任一外部维度、内部或表面结构都处于纳米尺度的材料。纳米材料具有许多常规材料所没有的特性[1]。美国食品药品监督管理局在其指导原则中，对是否应用纳米技术需要考虑以下两点：第一，所含材料是否在纳米尺度（1~100nm）；第二，所含材料是否具有依赖尺寸的物理、化学，或者生物性质，甚至可以超出纳米尺度范畴，上限可达1000nm[2]。应用纳米类医疗器械产品是一类含有或组合有纳米材料，并以其纳米材料的特殊性能发挥预期生物效应的医疗器械产品。目前已上市的应用纳米材料类医疗器械中应用的纳米材料主要包括利用纳米材料特性增加生物学活性或者预防感染的固化纳米材料、添加到医疗器械中的游离态纳米材料，以及利用纳米技术设计制备成纳米结构的医疗器械等。此外，有些医疗器械本身不含有纳米材料，但该类器械产品在其使用或者植入体内的过程可能有纳米颗粒的产生[3]。
1.应用纳米材料类医疗器械产品介绍
美国与欧盟应用纳米材料类医疗器械产品市场在增长，但是由于纳米技术的应用仍面临如生物相容性问题、长期安全性问题等的一些风险和挑战，美国食品药品监督管理局与欧盟在批准这些应用纳米类医疗器械产品上市时十分谨慎。目前，在美国上市的产品主要有：纳米颗粒药物输送系统、纳米银涂层导管、含纳米晶体银抗菌创伤敷料纳米涂层支架、人工合成磷酸钙纳米骨填充材料、纳米羟基磷灰石纳米骨填充材料、牙科修复材料等。前些年一些进口应用纳米材料类医疗器械产品已经在国内上市，主要是纳米复合树脂NANOSIT，通用纳米陶瓷修复材料（复合树脂）Ceram X等的纳米骨填充材料产品）[4]。目前我国已上市的产品较少，包括纳米陶瓷类产品及含纳米银的医疗器械。
在纳米陶瓷的显微结构中，晶粒、晶界以及它们之间的结合都处在纳米水平，决定陶瓷性能的主要因素是晶粒、晶界、气孔或裂纹的组合性状。纳米陶瓷是20 世纪80 年代中期发展起来的一种纳米材料[5]。目前已上市的有医用纳米羟基磷灰石/聚酰胺66 复合骨充填材料，该产品由纳米羟基磷灰石与聚酰胺66 复合制成的骨内植入生物材料。其中，纳米材料为纳米羟基磷灰石，其以浆料形式进入产品复合工艺，形成复合材料后，进行成型加工及灭菌，以获得最终产品。该产品经辐照灭菌，一次性使用。该产品适用于骨关节融合、矫形植骨；四肢新鲜开放性骨折骨缺损的修复或陈旧性骨折骨缺损的二次修复；骨无菌性坏死、骨囊肿、良性骨肿瘤或瘤样病变清扫刮除后的缺损修复、骨纤维结构不良；脊柱椎体间融合及椎体切除后缺损的修复等[6]。生产过程控制点为复合材料复合、注塑成型、初包装封口。
可作为纳米抗菌剂的应用纳米类医疗器械产品有纳米银、ZnO、TiO2、SiO2 与纳米银的复合抗菌剂、SiO2 等，其中纳米银作为抗菌剂最为普遍。目前已上市的纳米银类医疗企业主要是纳米银医用敷料。纳米银医用敷料由粘贴层、抗菌层、离型纸组成。为了减少创面粘连，可在抗菌层上复合一层医用网状聚乙烯膜；为了增加吸水性，也可在抗菌层上复合一层吸水层。主要适用于用于伤口创面，辅助减少创面感染[7]。纳米银的杀菌作用原理主要是纳米银释放出Ag+，被细菌的细胞壁和细胞膜（带有负电荷）无选择地吸附进入细胞内。银对微生物体内含-SH 酶的亲和力较强，形成不可逆的硫银化合物，束缚了-SH，干扰微生物的呼吸作用，导致细菌死亡。采用纳米技术将银元素制成纳米级抗菌颗粒，经纳米化的银比表面积大幅度增加，抗菌力随之增强。此外，当菌体被Ag+杀灭后，又有相当部分银离子从死亡菌体上游离出来，再与其他细菌接触，再次杀灭其他细菌，周而复始，因此，纳米银在极微量情况下能持久杀菌[6,8,9]。生产过程关键控制点为配制纳米银溶液为关键控制点，内包装封口、灭菌工序为特殊过程。
目前在研究过程中的有纳米防护服，已经申请为实用新型专利，是在衣身，衣袖的棉制品层外表面附和有纳米材料层，内表面附和有杀菌层，其中棉制品层为棉布，纯棉府绸或针织布，杀菌层为银离子层或二氧化钛层。使用时，外层有纳米材料层能够有效地防护飞沬溅射，沾附，渗透进入防护服内层，如果有极少量病菌进入内层，也能够被杀菌层吸附，并通过纳米含银抗菌离子杀死。该纳米防护服可设计符合GB19082-2009《医用一次性使用防护服技术要求》标准，具有特定液体阻隔功能、特定强度、过滤效率、阻燃性能、抗静电和静电衰减功能，由连帽上衣、裤子组成，袖口、脚踝口为弹性收口，帽子面部收口及腰部收口可采用弹性收口、拉绳收口或搭扣；可分为连身式或分体式两类。预期用途为医务人员在工作时接触具有潜在感染性的患者血液、体液、分泌物、空气中的颗粒物等提供隔离、防护作用。
2.产品的风险评估及控制
2.1 风险评估
应用纳米材料类医疗器械产品风险控制的前提是对纳米材料的风险评估。纳米材料具有较小的粒径、大比表面积和高表面能，这些特性使其在生物环境中表现出与传统材料不同的生物学效应。因此，需要对纳米材料进行全面的风险评估，包括生物相容性、毒性、环境影响等方面。纳米材料的生物相容性是针对其在体内引起的生物学响应进行评估。需要考虑的因素包括纳米材料的物理化学性质、生化反应、细胞毒性和免疫反应等。此外，还需要考虑纳米材料的长期生物学效应和潜在的致癌和遗传毒性等。纳米材料的毒性评估是针对其对人体和环境的毒性进行评估。需要考虑的因素包括纳米材料的吸入、口服、皮肤吸收等多种途径的毒性、慢性毒性和累积毒性等。此外，还需要考虑纳米材料的生物分布和生物降解等。纳米材料的环境影响评估是针对其对环境的影响进行评估。需要考虑的因素包括纳米材料的生物降解、生态毒性和生物累积等。此外，还需要考虑纳米材料的生态风险和环境安全等。
2.2 控制措施
纳米材料类医疗器械产品的质量控制是纳米医疗器械产品风险控制的关键。需要对纳米医疗器械产品的原材料、生产检验过程、人员等方面进行全面的质量控制。
2.2.1 纳米材料
对于纳米材料，需要对其来源、生产过程和物理化学性质等进行全面的控制和评估，以确保其符合相关标准和规定。纳米材料的储存需使用特定防护措施，以保证工作场所的健康和安全。纳米颗粒和纳米结构材料的颗粒的储存容器应与颗粒的粒度特征及活性相匹配。超细颗粒度会导致纳米颗粒的长时间沉降和再分散，密封可避免产品在运输过程中的泄漏和污染，可以参考像储存气体的类似方法对纳米材料进行妥善储存。小尺寸颗粒（通常易于团聚）具有非常大的表面积，所以与周围空气接触易发生化学反应。当其产品储存时，要采用许多措施以防止样品变质，燃烧或爆炸。可以采用的措施包括储存在惰性气体或无水环境中，为避免某些金属氧化，甚至爆炸，需要将纳米颗粒与空气隔绝。另外，可以在纳米颗粒表面包裹一层盐或高分子防护层。这些防护层在产品使用时才去掉[10]。
关于纳米材料废弃物的处理可以通过垃圾处理公司处理废弃的纳米材料。不通过垃圾处理公司的，可以采取以下措施：在清理前进行内部纳米材料处理，对纳米材料进行循环使用，就地燃烧废弃的纳米材料（所有的含碳纳米材料）或者将纳米材料返回给供应商等。
2.2.2 生产及检验过程
对纳米医疗器械产品的生产及检验，需要对其生产过程、设备、工艺参数、检验方法、检验标准、检验设备等进行全面的控制和评估，以确保产品的性能和品质符合相关标准和规定。对于纳米医疗器械产品的生产环境，需要对其洁净度、温湿度及防护系统等环境因素进行全面的控制和评估，如生产过程中可采取控制措施有效控制纳米粉末和气体的暴露，定期清洁工作区和遗撒的纳米材料，采取预防性维护，可以将中断生产的风险降低到最小等[10]。
2.2.3 人员
企业需要制定人员健康要求，明确不得从事直接接触产品的工作相关人员不得患有何种传染性、感染性疾病；尤其是直接接触应用纳米材料类医疗器械产品和物料的操作人员每年至少体检一次，并需要针对人员健康要求建立健康档案。对人员健康进行管理，如对暴露在工作场所的人员进行表征和暴露评估。对从事纳米颗粒相关工作的人员进行基线的医学评价，并将他们列入例行健康检测项目等，定期医学评价包括常规检查，如肺、肾、肝和造血功能及肺功能检测等。生产过程中可尽可能减少暴露性工作岗位的数量，限制进入工作区的人员数量或者仅限授权人员进入，以减少暴露等。
3.建议
目前国内上市的应用纳米材料类医疗器械产品种类及数量太少，为提升体应用纳米材料类医疗器械产品质量及行业发展，提出以下策略。
3.1 完善相关法规体系建设
为促进应用纳米材料类医疗器械产品的产业发展，建议相关部门对用于医疗器械的关键纳米技术和纳米材料开展监管科学研究，建立科学的应用纳米材料类医疗器械产品安全性和有效性的评价体系，为统一应用纳米材料类医疗器械产品技术尺度，建议相关部门应制定应用纳米材料类医疗器械产品相关的标准、指导原则、监管模式等，同时也为企业在产品实现过程中提供理论依据和技术参考，进一步开展研究。
3.2 加强审评人员和对检查人员专业知识培训级风险识别的能力
在审评应用纳米材料类医疗器械产品时，要求审评员熟悉应用纳米材料类的相关知识，如纳米表征等。可以从企业申报资料中看出产品是否含有纳米材料，或者表面及内部具有纳米结构，其纳米特性是否发挥相应的生物学作用。确定申报产品为应用纳米材料类医疗器械产品之后，需要审评员审评产品的安全性和有效性，了解含有应用纳米材料类医疗器械产品所需要做的生物学效应的试验和评价要求等，要求对纳米材料进行全面表征。
3.3 探索创新监管模式
在监督管理方面，各级药品监督管理部门应充分利用信息技术手段，探索和创新监管方式，建立基于风险的审评和检查模式，查摆该类产品全生命周期中存在的问题和风险，对应用纳米类医疗器械产品全生命周期的不同环节实施科学监管。加强对应用纳米类医疗器械产品供应商、生产企业、使用单位的跟踪监督和指导，提高应用纳米类医疗器械产品生产企业及使用单位的自身管理能力。
4.小结
应用纳米材料类医疗器械产品的风险控制是产品质量保障的重要环节，只有针对纳米特性查找产品风险点，并根据风险点采取一定的控制措施，才能保障应用纳米材料类医疗器械产品的安全有效性，保障工作人员的安全。另外，根据目前法规现状，建立科学的医用纳米材料安全性和有效性的评价体系，为制定相应的相关的标准、指导原则、监管模式等提供依据。加强相关人员的管理和培训，加强产品质量控制，完善体该类产品的法规体系建设，探索创新监管模式，以确保纳米医疗器械产品的安全有效性，推动纳米类器械行业的健康快速发展。
