摘要
药品上市后变更管理是药品全生命周期管理的重要组成部分,建立基于风险的上市后变更管理制度体系对提升我国制药行业高质量发展具有重要意义。本文通过介绍我国药品上市后变更管理的制度框架,分析我国在药品上市后变更管理的相关要求，以及药品上市许可持有人在药品上市后变更管理工作的责任与义务，以期对药品上市后变更管理工作提供参考。
引言
随着科学技术的发展以及药品质量标准的提升，药品生产的技术、设备在不断更新优化，已上市药品必然会在动态变更中持续完善，为此可能对药品安全性、有效性和质量可控性带来风险[1]。为了使变更达到预期效果，药品上市后的变更管理尤为重要。药品上市后变更管理是构成药品全生命周期管理的关键要素，药品上市许可持有人（以下简称持有人）作为责任主体，应主动开展药品上市后研究[2]。
为了鼓励持有人应用新技术、新方法改进药品生产工艺，同时保证药品的安全、有效和质量可控，我国制定并出台了系列药品变更管理法律法规以及指导原则。新修订的《药品上市后变更管理办法（试行）》落实了《药品管理法》对药品生产过程中的变更实行分类管理的要求，进一步强化持有人在药品变更管理中的责任意识[3]。本文将从药品上市后变更管理相关法律法规、药品上市后的变更管理以及持有人在药品上市后变更管理的责任与义务等方面展开论述，为更好地进行药品上市后变更管理提出相应的对策与建议。
一、 药品上市后变更管理相关法律法规
2019年我国新修订《药品管理法》，随后出台了《药品注册管理办法》、《药品上市后变更管理办法（试行）》以及配套的技术指南等系列法律法规，药品变更管理的法律体系自此开始日趋完善。
1.1《药品管理法》
2019年《药品管理法》第七十九条中提到：药品生产过程中的变更，根据变更对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，实行分类管理。其中属于重大变更的，应当经国务院药品监督管理部门批准，其他变更应当按规定备案或者报告[4]。
1.2《药品注册管理办法》
2020年《药品注册管理办法》中将变更按照发生的时间分为：药物临床试验、药品上市许可申请审评和药品上市后三个过程，并提出相关规定。其中药品上市后变更分为重大变更、中等变更以及微小变更：重大变更要求向国家药品监督管理局提交补充申请；境内中等变更需要向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门备案；微小变更只需在年度报告中提交[5]，这有利提升了持有人变更的主动性与及时性。
1.3《药品上市后变更管理办法（试行）》
2021年《药品上市后变更管理办法(试行)》中将药品上市后变更进一步细分为：注册管理事项变更与生产监管事项变更。其中注册管理事项变更包括药品注册批准证明文件及其附件载明的技术内容和相应管理信息的变更；生产监管事项变更包括药品生产许可证载明的许可事项变更和登记事项变更，具体变更管理要求按照《药品注册管理办法》及相关技术指导原则的规定执行[6]。
▲图1-药品上市后变更管理相关法律法规
二、 药品上市后的变更管理
2.1变更类别的确定
国家药品审评中心（以下简称药审中心）把药品上市后变更分为临床变更和药学变更。对于临床变更，药审中心于2021年2月发布《已上市化学药品和生物制品临床变更技术指导原则》，其中涉及对药品的适应症、适用人群范围、用法用量、药品说明书安全性信息、药物警戒计划等事项的变更研究。基于临床变更的大小以及对药品临床安全有效使用可能产生的影响及风险程度进行分类，将变更分为三种类型：重大、中等和微小变更。此外，根据重大变更的复杂程度和需要开展研究的情况，又进一步被细分为A类与B类。持有人应根据不同分类及相关要求，采取对应的申报程序并执行相应的技术要求。
而对于药学变更，药审中心于2021年2月发布《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，其中涵盖了化学药品制剂处方中辅料的变更、原料药和制剂生产工艺变更、生产场地变更、生产批量变更、制剂所用原料药的供应商变更、包装材料和容器变更等多种变更情形[7]。该指导原则列举了不同变更情形下的重大变更、中等变更以及微小变更，并提出对应的研究验证工作，为药品生产企业如何开展变更研究工作具有重要的指导意义。
若持有人根据现有的指导原则仍无法确定变更类别，可以与药品监管部门进行沟通。境内的药品上市许可持有人可以与省级药品监管部门沟通，省级药品监管部门会在20日内给予书面答复，二者意见一致的则按规定实施，意见不一致的不得降低变更类别。
2.2 持有人变更
境内生产药品的持有人变更以及境外持有人之间变更，属于变更情形中的重大变更。此时，变更后的持有人应当在取得相应生产范围的药品生产许可证后，向药审中心提出补充申请，药审中心会在规定的时间内作出是否同意变更的决定。同意变更的，核发药品补充申请通知书，变更后的持有人应主动承担药品全生命周期管理的责任，确保药品能够开展持续研究工作。若药品的生产场地、处方、生产工艺、质量标准也发生变更的，应在完成持有人变更后，按照变更情形进行申报。
2.3 药品生产场地变更
药品生产场地变更是指改变或新增生产地址，或同一生产地址内新建、改建、扩建生产场地。《药品上市后变更管理办法(试行)》中简化了药品生产场地变更的行政审批程序，持有人或药品生产企业内部变更生产场地、持有人变更生产企业（包括增加/变更受托生产企业、自行生产与委托生产之间的变更），持有人应当按照《药品生产监督管理办法》及相关变更技术指导原则要求进行研究评估，向所在地省级药品监管部门提出《药品生产许可证》变更申请并提交相关资料。药品监管部门在收到申请后，应开展现场核查和技术审评，对符合要求的生产企业的《药品生产许可证》相关信息予以变更，同时在国家监管部门的变更系统中更新产品注册相关信息。
2.4 其他生产过程变更
其他生产变更，包括变更生产设备、生产工艺、原辅料及包材来源和种类、生产批量、质量标准等，持有人应按照有关技术指导原则进行评估验证，根据变更类别提出补充申请、进行备案或提交年度报告。部分企业较常见的无菌制剂生产过程变更的相关情形，按变更分类进行汇总，如表1所示。
▲表1-无菌制剂生产过程变更
三、 持有人在药品上市后变更管理的责任与义务
3.1 药品上市许可持有人制度
药品上市许可持有人制度，是指拥有药品技术的药品研发机构、科研人员、药品生产企业等主体，通过提出药品上市许可申请获得药品上市许可批件，并对药品质量在其整个生命周期内承担主要责任的制度[8]。与我国之前的药品注册制度不同，持有人的主体由药品生产企业扩大到了药品研发机构、科研人员等，并进一步明确了持有人对药品全生命周期的质量负责。
3.2 持有人在药品上市后变更管理的责任与义务
持有人作为药品上市后变更管理的责任主体，应当按照药品监管法律法规的相关要求建立药品上市后变更控制体系，主动开展药品上市后研究，实现药品全生命周期管理，保证药品的安全性、有效性和质量可控性。持有人应主动制定并实施变更分类方法、事项清单、工作程序等，结合产品变更的具体特征，进行评估验证，确定变更管理类别[9]。尤其是对于一些获批较早的老品种，持有人应主动升级生产技术，改进生产工艺，及时开展变更评估、研究及相应的验证工作，持续完善产品质量。
四、 结论
药品上市后变更对于提升药品质量、适应产业发展具有重要意义。随着新修订的《药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药品上市后变更管理办法(试行)》与相关变更技术指导原则等陆续出台,我国已基本建成药品上市后变更管理的制度框架。药品上市许可持有人作为药品上市后变更管理的责任主体，应主动建立变更控制体系，结合产品在研发与生产中的具体特点，科学分析变更可能带来的风险，按照变更控制程序执行变更，从而保证变更的可实施性与可追溯性。
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