阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease, AD）是由德国精神病和神经病理学家Alois Alzheimer在1906年首次报道，故此病用他的姓阿尔茨海默命名。阿尔茨海默症属于神经退行性疾病，多发生于 60 岁以上但也见于中年人群。此病早期症状是对近期事物记忆的衰退，接着出现烦躁、易怒、情绪改变、语言障碍，直至丧失记忆、认知功能和日常活动功能，最后导致死亡。根据《The China Alzheimer Report 2022》报告，目前我国的痴呆患者约有1507万，包括983万老年痴呆患者，392万血管性痴呆以及132万其他类型的痴呆。随着我国老龄化的进程加快，阿尔茨海默症的患者也在逐年增加。
过去20多年FDA仅批准了5款AD治疗药物，包括：他克林（Tacrine）、多奈哌齐（Donepezil）、卡巴拉汀（Revastigmine，又名利斯的明）、加兰他敏（Galantamine）和美金刚（Menantine），其中前四种为乙酰胆碱酶（AchE）抑制剂、美金刚为N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂。两者拮抗剂药物均为对症治疗，主要是改善认知和记忆障碍，并不能阻止或者延缓病情的进展。2021年6月7日FDA批准了Aducanumab（Aβ 蛋白单克隆抗体）的上市，这是继2003年之后FDA唯一批准的AD治疗药物。但是该品种有争议，此处不讨论。2019年11月2日，我国国家药品监督管理局有条件批准了甘露特钠胶囊（商品名“九期一”）上市注册申请，用于治疗轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能。该品种也有争议，此处也不讨论。
本文主要对阿尔茨海默症一线用药盐酸多奈哌齐进行探讨。该药最早由Eisia（日本卫材）于1983年开始开发。其剂型和规格较多，主要有片剂（3mg、5mg、10mg）、口腔崩解片（3mg、5mg、10mg）、颗粒剂、干糖浆等剂型。2022年FDA批准多奈哌齐透皮贴剂，规格为5mg/天和10mg/天，一周贴一次。其用药次数减少，针对于阿尔茨海默症患者来说，极大的改善了用药顺应性。
药学研究
一、原研情况（摘自原研说明书）
透皮贴剂为一般三层或五层贴剂，而多奈哌齐贴剂具有六层。根据多奈哌齐贴剂说明书显示如图。
第一层为包装背衬/粘合层，第二层为隔离层，第三层为药物层，第四层为微孔控释膜，第五层为皮肤粘合层，第六层为背衬层（用时撕开弃用）。
处方：多奈哌齐5mg/天和多奈哌齐10mg/天，两个规格分别含有88.4 mg或176.7 mg的多奈哌齐，分别以多奈哌齐（15%至35%）和盐酸多奈哌齐（65%至85%）的形式存在。非活性成分包括丙烯酸酯共聚物、抗坏血酸棕榈酸酯、交联聚维酮、甘油、月桂醇乳酸酯、聚丙烯膜、碳酸氢钠、失水山梨醇月桂酸酯和柠檬酸三乙酯。
用法：贴在背部（避开脊椎）。临床审查资料中说明，贴在大腿外侧，生物利用度偏低，贴在臀部，生物利用度偏高。
储存条件：2-8℃储存。
二、如何仿制？
1）原研处方分析
2）药学研发要求
具体详见CDE于2020年12月25日发布的《化学仿制药透皮贴剂药学研究技术指导原则（试行）》。
目标产品质量属性（QTPP）是透皮制剂技术开发的一个基本要素，构成了产品研发的设计基础。对于多奈哌齐贴剂项目，产品主要的QTPP属性分析如下表所示：
临床研究
一、原研情况
该品种在FDA 以505b2上市，属于改良型新药，临床方面做的工作为临床1期+BE，详细清单如下。
二、如何仿制？
5年内国内已经批准透皮贴剂品种的临床情况:
注：通过定制检索软件进行搜索，排除补充申请品种。
这个结果可能让很多人失望了，真正的透皮贴剂在国内自主研发获批的确实没有，申报的厂家很多，大多是观望状态，根据CDE临床登记平台数据反应，诸多的厂家都是在观望能不能做个BE获批。北京泰德的氟比洛芬贴膏是补充申请，做的大临床，湖南九典的酮洛芬贴膏也是做的大临床。这是为什么呢？
众所周知，Q1、Q2、Q3相同才有可能免临床；那么，而如何证明Q1、Q2与参比制剂一致，不仅是难度极高的贴膏、贴片，对处方相对简单的外用软膏、凝胶、乳膏等也都是难题。所以不能证明药学一致的情况下，唯有大临床才可以证明其对原研的一致性。
结论：大概率需要做大临床
集采过后，立项愈发的艰难，或许透皮制剂是一个选择，尤其是这种真真正正的对患者带来好处的品种。只是国内的设备和辅料供应商，还有配套的政策需要一定的时间去跟进。总之，应该会变好的吧。
